151292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, vízben oldódó, magas biológiai aktivitású tetraciklinszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1961. X. 12. Közzététel napja: 1963. X. 23. Megjelent: 1965. V. 01. (PA—731) 151292 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimád osztályozás: Feltalálók: Pató Gábor vegyésztechnikus, 35%, Dede László oki. vegyész, 45%, Cseri Zoltán mikrobiológus, 20%, budapesti lakosok Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás új, vízben oldódó magas biológiai aktivitású tetraciklinszármazékok előállítására Ismeretes, hogy a tetraciklin típusú antibiotikumok származékai a gyógyászatban igen elterjedt alkalmazást nyernek. Ugyancsak ismeretes, hogy ezen antibiotikumok terápiás alkalmazásában a legnagyobb nehézséget az okozza, hogy a vegyületek nem, vagy csak csekély mértékben oldódnak vízben. A tetraciklin típusú antibiotikumok hidrokloridjai ugyan vízoldhatók, de a testnedvek közel neutrális pH-értékén hidrolizálnak és a szövetekre káros hatást kifejtő tetraciklin bázis kicsapódik. Ismeretesek ezenkívül a tetraciklin típusú antibiotikumok formaldehiddel és valamely szerves bázissal alkotott származékai (146 737 számú magyar szabadalom). Azt találtuk, hogy az I. képletű vegyületek (ahol R jelentése hidrogén, vagy klóratom, R1 jelentése, hidrogén, vagy hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogén, vagy metilcsoport) új vízben jól oldódó, a gyógyászatban előnyösen felhasználható tetraciklinszármazékok. Azt találtuk továbbá, hogy az I. képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy II. képletű tetraciklin típusú antibiotikumokat (ahol R, R1 és R 2 jelentése a fent megadott) formaldehiddel és p-amino-szalicilsavval Einhorn-kondenzációba viszünk, majd az ily módon előállított vegyületeknek kívánt esetben alkáli fémekkel, alkáli földfémekkel képezett sóit, vagy ammóniumsóit képezzük, és/vagy az ily módon előállított vegyületeket kívánt esetben a gyógyszergyártás ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formában készítjük ki. 5 A találmányunk alapját képező eljárással előállított vegyületek előnye, hogy magas biológiai aktivitással rendelkeznek és az eddig ismert tetraciklinszármazékokkal szemben rezisztens baktériumok esetében is hatásosak. 10 További előnyük, hogy vízben jól oldódnak és oldatuk pH-ja 6,8—7,4. A semleges pH-tartományban való oldódás gyógyászati szempontból nagy jelentőségű, mert lehetővé teszi az injekció, valamint szemcsepp formájában történő 15 felhasználást. Eljárásunk foganatosítása során II. képletű tetraciklin típusú antibiotikumként alkalmazhatunk tetraciklint, klórtetraciklint, oxitetraciklint, demetiltetraciklint. Az antibiotikumo-20 kat alkalmazhatjuk a bázis, hidrát, vagy valamely sója formájában. Gyógyászati szempontból különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a tetraciklin p-amino-szalicilsavval képzett származéka, illetve ennek sói. E vegyület 25 képlete a genfi nomenklatúra szerint a következő : 4-aminometil-(4-dimetilamino- 1,4,4a,5,5a,6-ll,12a-oktahidro - 3,6,10,12,12a-pentahidroxi-6--metil-l^l-dioxo-^-naftacén-karboxamido-metü)-2-oxi-benzoesav. E vegyületet a továbbiak-30 ban „Panamyein"-nek nevezzük. A Panamycin 151292
