151275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazin-származékok előállítására

151275 7 8 példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 1,38 g 3-hidroxi-pikolinsavamidot egy desztilláló lombikban 2,5 ml kinolinnal elegyítünk és az elegyet 0° hőmérsékletre lehűtjük. Ezután 1,92 ml klórhangyasav-etilésztert adunk egy adagiban az elegyhez, majd az elegyet keverés közben 40—50° hőmérsékletre melegítjük. A hőmérséklet ezután további külső melegítés nélkül gyorsan kb. lO0°-ig emelkedik, miközben az elegy világosbarna színű homogén olajjá alakul. Ezt 3 percig 200° hőmérsékleten hevítjük. Ennek során az anyag előbb megzöldül, majd megfeketedik. Az elegyet ezután 150° hőmérsékletre hűtjük le és egy adagban hozzáadott 30 ml 99%-os etanolban oldjuk. A kapott sötét színű etanolos oldatot 0° hőmérsékletre hűtjük le és 10 ml tömény sósav és 10 ml víz —10° hőmérsékletre lehűtött elegyét adjuk egy adagban hozzá. Az így kapott tiszta oldatból hűtés és szükség esetén kaparás közben kristályos alakban, kékeszöld porként válik le a nyers 3,4-di!hidro-2,4^dioxo-2H-pirido-[2,3-e] [l,3]oxazin-hidroklorid. Ezt 15 perc múlva leszűrjük, 5—5 ml etanollal kétszer mossuk, majd megszárítjuk. A fenti termékből a bázist az alábbi két módszer valamelyike szerint szabadíthatjuk fel: A nyers hidrokloridot vízzel mindaddig mossuk, míg a szüredék már semlegesen folyik le, ily módon az anyag szabad bázissá alakul át. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrokloridot 2 n nátriumhidroxidoldatban oldjuk és az oldatot híg sósavval semlegesítjük; ebben az esetben is a bázishoz jutunk. A bázist azután forrásban levő vízből, jégecetből vagy piridinből kristályosíthatjuk át; a tisztított termék olvadáspontja 280°. Ez a vegyület metanolban nem ad vasklorid-reakciót; 2,4-dinitrofenilhidrazin 2 n sósavval készített oldatával nem ad csapadékot. Ugyanez a vegyület, a 3,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-pirido [2,3-e] [1,3] oxazin az alábbi gyűrűzárási reakciók útján is előállítható: a) 8,3 g 3-hidroxipikolinamidot 50 ml vízmentes acetonitril és 8,2 g s-kollidin elegyében szuszpendálunk és 11,0 g klórhangyasavfenilészter 20 ml acetonitrillel készült oldatának hozzáadása után 20 óra hosszat keverjük 40° hőmérsékleten. A szuszpenziót azután vákuumban, 50° hőmérsékleten bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizeit adunk és az oldhatatlan ' részt leszívatással elkülönítjük. A szűrőn maradt anyagot 50 ml vízzel, majd 20—20 ml izopropanollal és acetonnal mossuk. Az így kapott 3,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-pirido [2,3-e] [1,3] oxazin olvadáspontja 276—278°. A hozam az elméleti mennyiség 81%-a. Ha ezt a terméket jégecetből, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk, 280°-on olvadó színtelen terméket kapunk. b) 3,3 g N,N'-karbonil-diimidazol és 1,4 g 3-hidroxi-pikolinamid elegyét 40 ml absz. tetrahidrofuránban 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szüredáket vákuum alatt .bepároljuk. Szürke maradékot kapunk, ezt dioxánból, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. 280°on olvadó terméket kapunk, az elméleti menynyiség 46%-ának megfelelő hozammal. c) 2,0 g N-karbometoxi-3-hidroxi-pikolinamidot 6 g difeniléterben 10 percig hevítünk 240— 250° hőmérsékletű fürdőben. A kezdetben tapasztalható gázfejlődés 5 perc alatt befejeződik. A reakcióelegyet lehűlés után 10 ml éterrel felvesszük, leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel alaposan mossuk. Az így kapott 3,4-dihidro - 2,4-dioxo - 2H-pirido-[2,3-e] [l,3]oxazin 278—280°-on olvad. A hozam 90%. Dioxánból történő átkristályosítás után a termék 280°-on olvad. d) 0,42 g 3-benziloxikarboniloxi-pikolinamidot 1,2 g difeniléterrel 10 percig hevítünk 240—250° hőmérsékletű fürdőben. Lehűlés után 3 ml étert adunk a termékhez. Az így kapott 3,4--dihidro - 2,4-dioxo-2H-pirido [2,3-e] [1,3] oxazin kristályos alakban válik ki; a dioxánból átkristályosított termék 280°-on olvad; a hozam az elméleti mennyiség 40%-a. 2. példa: 150 mg s-kollidin, 200 mg klórhangyasav-fenilészter és 145 mg 3-hidroxi-6-metil-pikolinamid elegyét 3 ml vízmentes aoetonitrilben 2 óra hosszat keverjük 45° hőmérsékleten. 30 perc elteltével csapadékképződés mutatkozik. A fenti művelet után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és éter közötti megosztásnak vetjük alá, a vizes fázist éterrel még egyszer extraháljuk, az éteres oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot 1 perc alatt 120° hőmérsékletre hevítjük fel, a leváló kristályokat éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 85 mg 6-metil-3,4--dihidro-2,4-dioxo-2H-pirido [2,3-e] [1,3] oxazint kapunk, amely 290° körül olvad. 3. példa: 130 mg s-kollidin, 170 mg klórhangyasav-fenilészter és 160 mg 3-hidroxi - 5-izopropilpikolinamid elegyét 3,0 ml vízmentes acetonitrilben 3 óra hosszat keverjük 45° hőmér-' sékleten. Kb. 30 perc elteltével csapadékképződés mutatkozik. A fenti művelet után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és éter közötti megosztásnak vetjük alá, a vizes fázist éterrel mé» ecvs^er extraháljuk és az éteres oldatot egyesítve megszárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű anyagot 1 perc alatt 120° hőmérsékletre hevítjük, a levált kristályokat éterrel eldörzsöljük és leszűrjük.- Ily módon 132 mg 7-izopropil - 3,4-dihidro -2,4-dioxo - 2H-pirido-10 15 20 ÍJ 30 35 40 45 50 55 60 4