151120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
151120 23 járhatunk el, hogy a megfelelő szterolt egy savhalogeniddel, pl. az 1—8 szénatomos alifás karbonsavval vagy egy aromás karbonsavval reagáltatjuk, a felszabaduló sósav megkötése végett, piridin jelenlétében. Savkloridként alkalmazható pl. ecetsavklorid vagy benzoilklorid, kedvezőbb azonban egy 5—8 szénatomú alifás savklorid, előnyösen a 6 szénatomú savklorid alkalmazása, mivel az így kapott 17--észter más vegyületekhez képest kedvező farmakológiai hatással rendelkezik, különösen pedig erősebb és hosszabb ideig tart a hatása, mint a kevesebb szénatomú észtereké. A reakció adott esetben savklorid helyett savanhidriddel is lejátszódik. Ilyen szempontból különösen a kétbázisú karbonsavak anhidridjei, pl. a borostyánkősavanhidrid jönnek számításba. Alkalmazhatók azonban még az említett 1—8 szénatomú karbonsavak anhidridjei is. A második alcsoporthoz tartozó vegyületeket úgy állítjuk elő> hogy VII általános képletű vegyületeket telített vagy telítetlen alifái. fémvegyületekkel reagáltatunk. Ez a reakció különösen fontos azoknak a vegyületeknek előállításánál, amelyekben az R9 egy telített vagy telítetlen 1—6 szénatomú, elsősorban pedig 1, 2 vagy 3 szénatomú gyök. Ezzel a reakcióval kapcsolatban elsősorban két eljárás jön tekintetbe. Az első eljárás szerint egy VII képletű vegyületet egy 1—6 szénatomú alifás Grignard-vegyülettel reagáltatunk, amelyben az MgHlg-csoport olyan szénatomhoz kapcsolódik, amelyen nincs kettőskötés. A második eljárás szerint egy VII képletű vegyületet egy hármaskötésű telítetlen alifás fémvegyülettel reagáltatunk, amelyben a fématom a két hármaskötésű telítetlen szénatom egyikéhez kapcsolódik. Meg kell még jegyezni, hogy a második eljárás alkalmas még olyan vegyületek előállítására is, amelyek egyébként csak az első eljárással állíthatók elő, nevezetesen, ha hidrogénezzük a kapott telítetlen vegyületeket. A Grignard-reakciót a szokásos eljárással végezhetjük el, azaz pl. a VII képletű vegyület éteres oldatát metilmagnéziumbromiddal' etilmagnéziumbromiddal, propilmagnéziumbromiddal, butilmagnéziumbromiddal vagy izobutilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk. Adott esetben használhatjuk a megfelelő klór- vagy jódvegyületeket is. A Grignard-eljárás kitűnően alkalmazható a 10(a)-metil-17, (/5)hidroxi - 17(a)-metilszteroid vagy pedig az olyan vegyületek előállítására, amelyek a 17-helyzetben a hidroxilcsoporton kívül' egy CH2 --C=CH vagy — CH 2 -^CH=CH 2 csoportot tartalmaznak. A második eljárásnál elsősorban litium-, nátrium- vagy káliumvegyületet, pl. az etinilidet vagy pedig a megfelelő propargilvegyületet használjuk. A reakciót olyképpen, végezhetjük el, hogy egy alkálifémet 'folyékony ammóniában oldunk, az oldaton egy hármaskötésű telítetlen alifás szénhidrogént vezetünk keresztül, és az oldathoz, amely jelen esetben hígítószer-24 ként egy alifás étert, pl. dietilétert, tetrahidröfuránt vagy petrolétert taralmaz> egy VII képletű vegyület oldatát adjuk. A közben képződő fémvegyület hidrolízise után a VIII képletű 5 vegyület keletkezik, amelynél a 9-csoportot adott esetben teljesen vagy részben hidrogénezhetjük. E szerint a második eljárással előállíthatunk pl. olyan vegyületeket, amelyek a 17-helyzet-10 ben a 17<^)QH-csoporton kívül —C^CH, —CH = CH2 , —CH 2 — CH 3 , —C — C—CH 3 , —CH = CH—CH3 , — CH 2 —CH 2 —CH 3 csoportot tartalmaznak. Elsősorban olyan vegyületeket állítunk elő, 15 amelyekben a 3-helyzetben egy kettőskötésű oxigénatom vagy egy hidroxilcsoport, a 4 és 5 szénatom között pedig egyszerű vagy kettőskötés van. Mindkét eljárásnál tekintetbe kell venni, 20 hogy a reakciók a 3-as szénatomon is lejátszódhatnak, ha ahhoz egy kettőskötésű oxigénatom kapcsolódik. Ezt az oxigénatom éteres, enaminos vagy pedig glikolacetátos átalakítással lehet megvédeni. Erre vonatkozó eljárá-25 sokat ír le a 2 774 777 számú amerikai szabadalom- a 954 695 számú német szabadalom és a 235 484 számú svájci szabadalom. Ha a 3-oxigénatomon kívül a 4-es és 5-ös csoport között egy telítetlen kettőskötés is van, akkor a 30 17-szénatomnál történő etinil-behelyettesítésnél ajánlatos az 1 016 707 német szabadalom előírása szerint eljárni. A Grignard-eljárás alkalmazásakor felesleges a 3-oxigénatom esetleges megvédése, ha a re-35 akciót egyenértéksúlynyi mennyiségű Grignardvegyülettel végezzük. Meg kell említeni, hogy mind a két eljárás szerinti előállítás esetén a telített vagy telítetlen alifás gyök a-helyzetbe, a 17-hidroxil-40 csoport pedig /^-konfigurációba kerül. A VIII képletű vegyületek maguk is ismét kiinduló anyagként szolgálhatnak az I kép-* létű egyéb vegyületek előállítására. Ehhez a már ismert eljárások alkalmazhatók. A talál-45 mánynak ezt a részét a 6. és 7. példa világítja meg, ezek ismertetik a XXIV és XXV képletű vegyületek előállítását. A találmány szerint előállított aktív vegyületek a szokásos módon alkalmazhatók gyó-50 gyászati készítmények előállítására. Ha a vegyületek orális alkalmazásnál hatékonyak, tabletták formájában feldolgozhatók; előállíthatunk pl. 200 mg-os tablettákat, amelyek tablettánként 1—10 mg aktív vegyületet tartal-55 máznak. Az aktív anyagok vizes közegben is oldhatók vagy szuszpendálhatók injekciós folyadék előállítása végett. Például egy ilyen alkalmazási módon mutat be a 8. példa. 60 la. példa: 5 g pirokalciferolt 100 ml száraz, desztillált toluol és 15 ml száraz, desztillált ciklohexanon 65 elegyében oldottunk, az oldatot forráspontig 12
