151108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidrofuzidsav előállítására
151108 0,005 0,005 0,06 0,04 0,045 0,17 0,025 0,08 Ahogy az alábbi táblázatból is kitűnik, a dihidrofuzidsav bizonyos mikroorganizmusokra' erősebb hatást fejt ki, mint maga a fuzidsav. A táblázatban az 50%-os gátlást okozó koncentráció gamma/ml koncentrációban van meg- 5 adva: Fuzidsav Dihidrofuzidsav gamma/ml gamma/ml 10 Corynebact. diptheriae Staph, aureus (penicillinérzékeny) Staph, aureus (penicillin- 15 rezisztens) Bacillus subtilis Ogy találtuk, hogy a dihidrofuzidsav a fuzidsavból, mint kiinduló anyagból könnyen elő- 20 állítható oly módon, hogy ez utóbbi különálló kettőskötését telítjük. A jelen találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy a fuzidsavat vagy annak sóit hidrogénezésnek vetjük alá olyan feltételek mellett, hogy a fuzidsav 25 molekulánként két atom hidrogént vegyen fel, majd az így nyert dihidrofuzidsavat kinyerjük vagy sav formájában vagy bázissal képzett valamely sója alakjában. A fent említett módszer szerint bármely a 30 C = C kettőskötés hidrogénezésére alkalmas ismert módszer alkalmazható. A találmány szerinti eljárás alkalmas kiviteli módja azonban a kettőskötés katalitikus, hidrogénezéssel történő telítése, mely célra nemesfém katalizá- 35 tort, pl. platinaoxidot; palládiumos aktívszenet vagy kalcium- vagy stronciumkarbonátot vagy a katalizátor aktivitását a kívánt irányban módosító más vivőanyagot, ruténiumot, vagy Raney-nikkelt alkalmazunk. 40 A katalitikus hidrogénezést előnyösen normál nyomáson, vagy kevéssé emelt hidrogén nyomáson megfelelő reakcióközeg — előnyösen a fuzidsav valamely oldószere — mint pl. etanol, dioxán, metil- vagy etil-„cellosolve", stb. 4g vagy ezeknek keverékei jelenlétében végezzük. Amennyiben a fuzidsav bizonyos sóit használjuk kiinduló anyagként a hidrogénezést vizes közegben vagy víz és megfelelő szerves oldószerek, mint pl. rövidszénláncú alkoholok ele- 5Q gyében hajtjuk végre. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrogénezést elektrolízissel végezzük, mely esetben a fuzidsav valamely sójának vizes oldatát előnyösen alklamazhatjuk. gg-A hidrogénezést általában szobahőmérsékleten végezzük, azonban magasabb hőmérsékleten is kivitelezhető, időtartamát úgy választjuk meg, hogy az megfelelő legyen a kívánt szelektív hidrogénezéshez. 60 A dihidrofuzidsav, vagy valamely sójának elkülönítését a jelenlevő katalizátor kiszűrése után az oldószer elpárologtatásával eszközöljük, majd a maradékot megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk, miáltal 6& a dihidrofuzidsavat vagy annak szóban forgó sóját tisztítva nyerjük. Amennyiben kívánatos, az elkülönített szabad savat a továbbiakban ismert módszerek segítségével, mint pl. a sav oldatának megfelelő bázissal történő semlegesítésével, valamelyik sójával alakítjuk át. Megállapítottuk továbbá, hogy a dihidrofuzidsavnak ugyanolyan előnyös a reszorpciója mint a fuzidsavnak, azonban toxicitása kisebb az utóbbiénál és így előnyösen alkalmazható bizonyos fertőzéses megbetegedések, különösen penicillin-rezisztens baktériumtörzsek által okozott betegségek kezelésére az antibiotikus terápiában. Erre a célra a dihidrofuzidsavnak gyógyászati célra alkalmas bázisokkal alkotott sói különösen megfelelőek. A dihidrofuzidsav fent említett kis toxicitását állatkísérletekben határoztuk meg, melyekben a kísérleti állatoknak — egereknek — a gyógyszert intravénásán, szubkután vagy orálisan adagoltuk. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti, amelyben a számok a DL50 -et mg/testsúly kg-ként mutatják. Adagolási mód DL50 mg/kg Nátrium- Nátrium-fuzidát dihidrofuzidát Intravénás Szubkután Orális 205 313 975 180 1880 3000—4000 A dihidrofuzidsav vízben oldódó sói, és különösen a nátrium- és káliumsó, klinikailag alkalmazhatóak. A dihidrofuzidsavnak azok a sói, melyek vízben alig oldódnak, szintén alkalmazhatók pl. megfelelő folyékony vivőanyaggal képzett szuszpenzió alakjában, mint injekciós készítmények, miáltal az említett antibiotikum hosszabb ideig tartó vérszintjét érjük el. A találmány gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: Dihidrofuzidsav 7,5 g fuzidsav és 50 ml 96%-os alkohol elegyét szobahőmérsékleten 1 atmoszféra hidrogén nyomás alatt 1,5 g 5%-os palládiumos kalciumkarbonát jelenlétében rázzuk. 40 perc alatt 370 ml hidrogén abszorbeálódik és ezután a hidrogénezést megszüntetjük. A katalizátort elkülönítjük és a szüredéket vízzel kicsapjuk, miáltal 7,4 g 182—184 C° közötti olvadáspontú anyagot nyerünk. Analitikai célra egy mintát benzolból, majd éterből átkristályosítunk, op.: 182—183 C°. Amennyiben a palládiumot 1 g Raney-nikkellel helyettesítjük és 3 atmoszféra nyomást alkalmazunk, ugyanilyen mennyiségű dihidrofuzidsavat nyerünk. 2
