151092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefalosporin-származékok előállítására

151092 vag> 2 ni i .• nLnir )vi-csoportot kapcsolhatunk i _, utDmhoz, amely a hidrolízis oi i m a id ebhen a helyzetében. A iel"'i t1

! l m Cilimében előállításra keiuln u i Ji ) mc

öl Hő C-cefalosporin-i ni1 IT LW^O utjcn juthatunk; az acile^c r1

• i ir n, i , \ «gyulet vagy magának i C i f i tot i i,

1 , vagj a Cc-cefalosporinnak i C I i' -,t

ji i inak. Vi-^y egyéb rokonszám i/ T nol ku ciaiag] i lehet. Eljárhatunl i1 i ii, Cc-cffalosporin,

CA-CS-falo j i i Oi v 'il-O e^falosporin típusú veg mle1 11 t i - Ijabol hogy a megfelel 7 c1 i tV ill

J J ii an-savakra alkalma ul i ih eiiluett átalakító műveleteké) ni 1 i°gfeMo molekulamagot tártai i ' i- iM_isl az lutank. A I li I ' i tyhdlc o^ott cwfalosporin-molekulini i ii KK 7 anmo-csoportjának acilezesue 1 » a Je^u-m idszerek bármelyig két iL h i h tnk i 1 ídakiUni kívánt oldalláncnak in i'1 It V, o-,s etctolu ismert acilezőszeiek if i'i -? "• i\ d A 1 1 ]i M o i nli eljárásban célszerűen alkalmi/1 o jl 7< s? i a megfelelő heterociklusos <- , i i i r ~h<'te íle+t icilklorid vagy aeilbi nmei n^ jle/< l vi'ben vagy valamely e cell i 7 'i '<= T <~s oldószerben, előnyösen lm '<- ! ink t körülmények között, élőm i r < ' iff homei ^i kleten, tehát a reakci K i piníjitol kb 20 C°-ig terjedő hí ' ! < U +

'hitjuk le Az eljárás egyik jeli' >/(4 íodp es Üben a 7-amino-cefdlosi o M i\ i \aoi ennek a fenti meghat in > - cl imply származékát, nátriuml idi ( i / n * vag\ ecveb, az oldódást elős'oito i1 il ii ii \t, elegendő mennyiségének | ' rni ii' s ffl tf%-os acetonban ulr1!

11 i1

i hogv \ 7-amino-cefalospoi ni- i 't i i]i iV oldatban kb. 1—4 súl>" , le" i "/ ilf'a'ot a/utn 0 C° és 5 C° kozoMi h ni ' <i butáik najd hozzáadjuk a.' kb -!()> < 1 h^bcn

3

U linazásra kerülő acilt 'ii i r ii s keverés közben. Ha i i t ' i pH-<iték változtatására (/ i v > but))] 1 </Itatása útján a semk ,i i )M i A.Z aeilezőszer hoz/ iád u ! t /l al ui a reakcióelegyet tovibb i ' i !l i-bm szobahőmérsékletre* ' | i1 ' i U 3 diii E/dtán a reakciótermi kt ' i <iki( savanyítjuk, majd valan ' o l ii"uel pl. etilacetáttal extnJi liu' i licj

ti1os kuonatot 5,5 körüli pxl-i i i d1

i|iil

b ol) bázissal, amely a vegt ni '-L n kiv^n1

kainnt tartalmazza, majd i ti m * 'zJ extraaaljuk. A vizes oldatni k.i1

i ' i t

IUJV cs s n izra bepároljuk. A in n i0 y i i f •) legkisebb mennyiségű vízz^1

fcl\ <i is -íCt-ion Ucgy feleslegének hozzcaddíd lip j uivait végterméket lecsapjuk i k. 1 ii «.-.ct, esetén az aceton mellei fit 1 b s/i nhedunk Az így kapott krista * 1 s/ui]iik acetonnal mossuk es i f dk 'A7 art hl" i t jejl Uo hetoiociklusos helyet-' tesítésű alkanoilsavval is lefolytathatjuk; a savat valamely karbodiimiddel, mint N,N'-di;

zopropil-karbodiimiddel, N,N'-diciklohexü-karbodiimiddel, N,N'-bisz-(p-dimetilaminofenil)-karbo-5 diimiddel, N-etü-N'-(4"-etilmorfolinil)-karbodiimiddel együtt alkalmazzuk, ekviniolekuláris arányban alkalmazva ezt a két anyagot; az acilezési reakció ilyen esetekben szobahőmérsékleten végbemegy. Eljárhatunk oly módon 10 is, hogy a heterociklusos helyettesítésű alkanoilsavat a megfelelő savanhidriddé, aziddá vagy valamely aktivált észterré alakítjuk át; e származékok bármelyike alkalmazható a kívánt acilezési reakció lefolytatására. Alkalmazhatók 15 azonban egyéb, a szakmában ismeretes acilezőszerek is. Számos ilyen aeilezőszer, valamint azok előállítási eljárása a szakirodalomban le van írva; nagyszámú ilyen szer a kereskedelemben is 20 beszerezhető. Mindezek az anyagok a szakmabeliek által jól ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák 25 szemléltetik. 1. példa: 7-(2'furoilamido)-cefalosporánsav. 30 1.0 g 7-amino-cefalosporánsavat és kb. 1 g nátriumhidrogénkarbonátot 50 ml víz és 40 ml aceton elegy ében oldunk. Az oldatot jégfürdőben keverjük és kb. 30 perc alatt hozzáadjuk 450 mg 2-furoilklorid (a kereskedelemben be-35 szerezhető termék) l'O ml acetonnal készített oldatát, majd az elegyet további 2,5 óra hoszszat hidegen keverjük. Ezután az acetont vákuum, alatt lehajtjuk a reakcióelegyből és 100 ml etilacetátot adunk hozzá, majd n-sósav-40 oldattal 2 pH-értékre savanyítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 50 ml etilacetáttal mossuk, majd kiontjuk. Az etilacetátos mosófolyadékot »gyesitjük az etilacetátos oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A mosott etilacetátos kivonatot 45 100 ml víz hozzáadásával keverjük, miközben a pH-értéket vizes 0,5 n káliumhidroxidoldattal 5.5-re állítjuk. A kapott vizes kivonatot elkülönítjük és vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot vizes acetonnal eldörzsöljük, 50 a szilárd terméket leszűrjük és vákuum alatt megszárítjuk. 870 mg 7-(2'-furoilarnino)-ce.falosporánsavat kapunk káliumsó alakjában, amelynek ibolyántúli abszorpciós maximuma 257 millimikronnál van (e = 19 000). 55 Az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is előállítottuk, lényegileg a fenti péidában leírt módszerek alkalmazásával, általában a fentiekhez hasonló reakciókörülmények között. 60 2. példa: 7-béta-(2'-furil) - propionamido - cefalosporán-sav-káliumsó; ibolyántúli abszorpciós maxi-65 muma 260 millimikronnál (s = 7350). 980 mg