151092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefalosporin-származékok előállítására
3 151092 4 nitrotienil-, klórfuril-, brómpiridil-, fluorotienil-, metoxipiridil- és hasonló csoportokat. A találmány kiterjed a C-cefalosporin-származékok sorába tartozó oly cefalosporin-vegyületek előállítására, amelyek a 7-helyzetben 5 hetero-monociklusos gyökkel helyettesített acilamido-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek annyiban állnak rokonságban a C-cefalosporinnal, hogy e vegyületek szintén 10 tartalmazzák a C-eefalosporinra jellemző, a 2.3 helyzetben béta-laktám gyűrűvel kondenzált 5,6-dihidro-2H-l,3-tiazin-gyűrűt. Ezzel szemben a C-cefalosporintól eltérőleg, amely a 7-helyzetben az S'-amino-N'-adipamil-esoportot tar- 15 talmazza, a jelen találmány értelmében előállításra kerülő vegyületeket az jellemzi, hogy ezek egy heterociklusos gyökkel helyettesített acilamido-csoportot tartalmaznak a 7-helyzetben. Emellett, ugyancsak eltérően a viszonylag 20 kis baktériumellenes hatású C~cefalosporintól. a jelen találmány értelmében előállításra kerülő vegyületek nagymértékben hatásos baktériumellenes szerek. Jellemzi őket továbbá penicillinázzal szembeni ellenállóképesség, sa- 25 vakkal szembeni stabilitás, valamint a hatásosság mikroorganizmusok széles skálájával, így mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív patogén mikroorganizmusokkal szemben. Amint ez a fentebbi (I) általános képletből 30 látható, a találmány rokonvegyületek széles skálájának előállítására terjed ki; e vegyületek mindegyike tartalmazza a C-cefalosporin biciklusos gyűrűrendszerét, eltérnek azonban e vegyületek a gyűrűrends'zerhez kapcsolódó 35 helyettesítő csoportok tekintetében. E vegyületek sorában a Cc-cefalosporin, dezacetil-C-cefalosporin és CA-cefalosporin néven ismert cefalosporin-jellegű termékek molekula-magját tartalmazó vegyületek fordulnak elő; ezeket a 40 molekulamagokat a csatolt rajz szerinti (TI), (III) és (IV) képletek jellemzik; a (IV) képletben Am egy tercier amino-csoportot képvisel (ilyen csoportok példáit a fentebbiekben soroltuk fel). Amint ezekből a képletekből látható, 45 a Cc-cefalosporin molekulamagja egy az alapgyűrűhöz kapcsolódó laktongyűrűt tartalmaz, míg a CA-cefalosporin molekulamagja belső sót képez, ül. ikerionos szerkezetet mutat. A jelen találmány szerint előállításra kerülő 50 vegyületekkel bizonyos fokú rokonságot mutató penicillinekhez hasonlóan ezekből a vegyületekből is számos só, észter, amid és hasonló származék állítható elő, nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationok- 55 kai, anionokkal, alkohol-maradékokkal, ammóniával vagy aminokkal való reagáltatás útján: az ilyen származékok egyenértékűeknek tekinthetők azokkal a vegyületekkel, amelyek előállítását e szabadalomban ismertetjük és ige- 60 nyeljük, ezért a jelen találmány köre ezekre az imént említett származékokra is kiterjed. Szemléltetés céljából megemlíthetünk néhány fajta oly kationos sót, amely a C-cefalosporin molekulamagot tartalmazó vegyületekből elő- 65 állítható; az ilyen vízben oldódó sók pl. a nátrium-, kálium-, litium-, ammónium- és helyettesített ammóniumsók, valamint a vízben kevésbé oldódó kalcium-, bárium-, prokain-, kinin- és dibenziletiléndiamin-sók. A CA-cefalosporin molekulamagot tartalmazó vegyületek nem képeznek kationos sókat, viszont anionos sókat tudnak képezni, vagyis savakkal, pl. erős savakkal, mint sósavval, brómhidrogénsavval, foszforsavval, kénsavval és hasonlókkal képezett addíciós sókat. A C-cefalosporin előállítása valamely C-cefalosporint termelő mikroorganizmusnak megfelelő táptalajon való tenyésztése útján történhet, amint ezt az 1959. március 11-én közzétett 810196 számú angol szabadalmi leírás ismerteti. A C-cefalosporín savas vízzel való hevítés útján könnyen átalakítható Cc -cefalosporinná. E műveletben eltávolítjuk az acetilcsoportot a tiazin-gyűrű 5-helyzetében álló metilcsoportról, amelyhez ez az acetil csoport oxigénatomon keresztül kapcsolódott; ekkor önmagától laktonizálódás következik be és létrejön az alapgyűrűhöz kapcsolódó ciklusos lakton. A C-cefalosporin könnyen átalakítható CA-cefalosporin-típusú vegyületekké, pl. piridin feleslegével, vizes oldatban visszafolyató hűtő alatt történő hevítés útján. Ez a reakció általában alkalmazható különféle tercier aminokkal, amelyekre fentebb számos példát említettünk; ily módon a megfelelő C^-cefalosporintípusú származékhoz jutunk, amelyben az illető terciér-amin a tiazin-gyűrű 5-helyzetében álló metil-csoporthoz kapcsolódik és belső sót képez a 4-helyzetű karboxil-csoporttal. A dezacetilJ C-cefalasporin kényelmesen előállítható, ha a C-cefalosporint citrus-acetileszteráz enzimmel kezeljük, 6,5—7 pH-értékű vizes foszfát-tompító oldatban néhány óra hoszszat, Jansen, Jang és MacDonnell (Archiv. Biochem., 1947—48, 1516) módszere szerint. Az ily módon nyerhető különféle C-cefalosporin vegyületekből a megfelelő molekulamag vegyületet könnyen előállíthatjuk, ha az 5-amino-N'-adipamil - oldalláncot amido - nitrogénatomja és amido-karbonil-csoportja között felhasítjuk. Ily módon tehát 7-amino-cefalosporán-savat állíthatunk elő, ha C-cefalosporint valamely ásványi sav jelenlétében huzamos ideig hidrolizáltatunk. A hidrolízist célszerűen 0,1 n sósavoldattal végezzük oly módon, hogy a C-cefalosporin és a sósavoldat elegyét állni hagyjuk a molekulavegyület maximális hozamának eléréséig; ez az időtartam az alkalma-, zott reakciókörülmények erélyességétől függően különböző lehet, általában azonban néhány napi idő szükséges erre a célra. A molekulamag-vegyületet azután pl. kromatografálás, elektroforézis, frakcionált kristályosítás és hasonló módszerek segítségével választhatjuk el az egyéb reakciótermékektől és a reagálatlan kiinduló anyagtól. Célszerű a hasítási művelet előtt az 5'-aminocsoportot megvédeni; e célból valamely olyan csoportot, pl. 2,4-dinitrofenü-2
