151085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
1510! 3 és 200 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A Grignard-reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, pl. benzolban, 50 C° és 100 C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Ezután a magnézium-komplexvegyü- 5 letet vízzel bontjuk el, ammóniumklorid jelenlétében. Az ezt követő hidrolízis a szokásos módon, savas közegben történhet. 3. Valamely megfelelően helyettesített omega, -omega-dihalog én-pentánt valamely, a csatolt io rajz szerinti (V) általános képletű, megfelelően helyettesített aminoalkilaril-származékkal reagáltatunk, a csatolt rajzon (C) alatt feltüntetett vázlatos reakcióegyenlet szerint (ahol R jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás 15 szerintivel). Ezt a reakciót a szokásos módon, előnyösen valamely szerves oldószer és egy bázisos kondenzálószer, pl. nátriumkarbonát vagy dimetilanilin jelenlétében, 50 C° és 150 C° közötti 20 hőmérsékleten lehet lefolytatni. 4. Az olyan vegyületek előállítása esetén, amelyekben R telített fenilalkil- vagy helyettesített fenilalkil-gyököt jelent, az alábbi módon járhatunk el: 25 Valamely m-alkoxibenzileianidot valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő l-halogén-2-ammoetán-származékkal (ahol R' benzilgyököt jelent, míg R jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerinti- 30 vei) reagáltatunk, majd a kapott terméket valamely, a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletnek megfelelő vegyülettel (ahol X halogénatomot vagy szulfonsavészter - maradákot jelent) gyűrűzárási reakciónak vetjük alá a 35 piperidin -gyűrű kialakítása céljából. Az így kapott: (VIII) általános képletű kvaternér vegyületbe Grignard-reakció útján egy etilgyököt viszünk be, majd az így létrejött ketimincsoportot elszappanosítjuk és a kapott (IX) ál- 4Q talános képletű vegyületből az R' csoportot redukció útján eltávolítjuk, a csatolt rajzon (D) alatt feltüntetett vázlatos reakcióegyenletek szerint. Az m-alkoxibenzilcianid reagáltatása célsze- ,c rűen porított nátriumamid és valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, pl. toluol jelenlétében, 50 C° és 200 C közötti hőmérsékleten történhet. Nátriumamid helyett fenilnátrium, nát.dummetilát vagy nát- ,3a riumhidrid is használható. E reakció után a képződött közbenső termék elkülönítése nélkül adjuk a reakcióelegyhez az X—CH2—CH 2 — X általános képletű vegyületet (mint pl. 1-klór-2-brómetánt, 1,2-dibrómetánt vagy etilénklór- gg hidrin-tozilésztert), 0 C° és 15 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet jég hozzáadása útján történő elbontás után több óra hosszat hevítjük 50 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten. Az ily módon kapott (VIII) képletű kva- 60 ternér 4-(m-alkoxifenil)-4-ciano-piperidinium-halogeniddel a Grignard-reakciót előnyösen valamely közömbös oldószer, pl. éter jelenlétében, szobahőmérsékleten folytathatjuk le. Ezután a képződött magnézium-komplexvegyü- (55 55 4 letet vízzel elbontjuk és tömény sósav jelenlétében néhány óra hosszat hevítjük 50—100 C° hőmérsékleten. Az így nyert (IX) képletű kvaternér 4-(m-alkoxifenil)-piperidinium-4-propionil-vegyületet a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül, a szokásos módon, előnyösen alkohol jelenlétében, palládiumos aktívszén k*italizátor segítségével hidrogénezzük. Ezután a kapott (I/b) képletű vegyületből az alkoxicsoportot a szokásos éter-hasító szerek, mint tömény brómhidrogénsav vagy jódhidrogénsav segítségével távolítjuk el. Az így kapott tercier piperidin-hidrohalogenideket adott esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át más, nem toxikus anionokkal képezett addíciós sókká, mint pl. szulfátokká, metánszulfonátokká és hasonlókká. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő új tercier piperidin-származékok gyógyászati szempontból értékes vegyületek. Ezek a származékok erős központi analgetikus (fájdalomcsillapító) hatásukkal tűnnek ki, emellett határozott morfin-antagonizmust is mutatnak. A jelen találmány szerint előállításra kerülő új vegyületeket e két tulajdonság együttes fennállása különbözteti meg az ismert l-(3-fenil-allil)-4-fenil - 4-karbetoxi-piperidintől, és l-;(3-fenil-propinil)-4-fenil-4-karbetoxi-piperidintől, amelyek rendelkeznek ugyan fájdalomcsillapító hatással, morfin-antaganizmust azonban nem mutatnak. Az általános felfogás szerint a morfin-antagonista hatás jelenléte nyújtja a legjobb biztosítékot arra, hogy az illető vegyület nem tekinthető szenvedélyt okozó fájdalomcsillapítószernek [vö. N. B. Eddy, H. Halbach, 0. J. Braenden, Bull, of the World Health Organization 14, 399 (1956)]. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-[3-(3-metil-3-fenil)-allil]-4-.(hidroxifenil)-4-propionil-piperidin-hidroklorid. (X) 2,33 g (0,010 mól) 4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidint 1,76 g (0,011 mól) 3-fenil-3-metil-allil-klorid és 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával, 10 ml dimetilformamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 2 óra hosszat hevítünk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert ledesztilláljuk (vákuum alatt fejezve be a desztillálást), majd a maradékot 40 ml kloroformban oldjuk és választótölcsérben 3X25 ml vízzel mossuk. Ezután a kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott bázist 30 ml etanolban oldjuk, majd 4 ml 2,5 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyhez kezdődő zavarosodásig vízmentes étert adunk, amikor is a hidroklorid kikristályosodik. 15 órai állás után a kivált kristályokat 0 C° hőmérsékleten leszívatjuk és éterrel mossuk. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 1,2 g l-[3-i(3-metil-2
