151070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek előállítására
3 151070 á karbonsavhalogeniddel vagy karbonsavanhidriddel reagáltatjuk és a kapott karbonsavamidot redukáljuk, amikor is a megfelelő alkilaminoszármazékhoz jutunk. A redukciót előnyösen valamely alkálifém komplex hidridjével, pl. litiumalumíniumhidriddel folytathatjuk le. Olyan esetekben, amikor a kiinduló anyagok oldalláncban egy Rx alkil-helyettesítőt hordoznak, a találmány szerinti eljárással oly vegyületekhez jutunk, amelyek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A redukció így egy raeem triptaminhoz vezet, amelyet azután önmagukban ismert módszerekkel, pl. valamely optikailag aktív savval való sóképzés és a kapott diasztereoizomér sók frakcionált kristályosítása útján bonthatunk szét áz optikai antipodusokra. Az eddig ugjrancsak ismeretlen kiinduló anyagok előállítása pl. az alábbi módon történhet : A (II) nitrovegyületek előállítása céljából a már ismert indol-4-, -5-, -6- vagy -7-karbonsavból indulunk ki, ezt a megfelelő aldehiddé alakítjuk át, majd ez utóbbit valamely Rx—CH 2 —N0 2 általános képletű nitroalkánnal reagáltatjuk. Az aldehiddé való átalakítás pl. oly módon hajtható végre, hogy a kiinduló anyagot először redukáljuk, legcélszerűbben litiumalumíniumhidriddel éteres, tetrahidrofurános vagy dioxános közegben, szobahőfokon vagy enyhén felemelt hőmérsékleten, majd a kapott hidroximetil-vegyületet, előnyösen acetonos közegben, káliumpermanganát feleslegével való rázás útján, aldehiddé oxidáljuk. A nitroalkánnal történő reagáltatás előnycsen valamely kondenzálószer, pl. nátriumacetát vagy piridin jelenlétében való hevítés útján folytatható le. A (III) általános képletnek megfelelő nitril előállítása céljából is a fent említett indolkarbonsavak valamelyikéből indulhatunk ki, ezeket először a megfelelő hidroximetil-vegyületté redukáljuk, majd ez utóbbiból egy halogénmetil-származékon keresztül a cianomet.ilszármazékhoz, vagyis a (III) képletű nitrilhez juthatunk. Az indol-karbonsav redukcióját előnyösen litiumalumíniumhidriddel folytathatjuk le a fent leírthoz hasonló módon; a kapott hidroximetil-vegyületet azután tionilkloriddal, foszfortribromiddal vagy más halogénezőszerrel reagáltatjuk és a kapott halogénmetilszármazékot vizes vagy vizes-alkoholos oldatban valamely alkálicianiddal reagáltatjuk. A termék elkülönítése ill. tisztítása a szokásos módszerekkel történik. A (IV) általános képletnek megfelelő indolilecetsavamid előállítása céljából szintén a (III) képletű nitrilből indulhatunk ki, ezt a megfelelő indolil-ecetsavvá szappanosítjuk el pl. alkálihidroxidoldattal történő hevítés útján; a kapott terméket a megfelelő .savkloriddá alakítjuk át, előnyösen foszforpentakloriddal éteres közegben, szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett történő rázás útján, majd ez utóbbi terméket valamely HN{ \ R3 általános képletű nitrogénvegyülettel reagáltatjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a szakirodalom eddig nem. ismertette. E vegyületek, szobahőmérsékleten szilárd, kristályos anyagok, amelyek szervetlen és szerves savakkai állandó, kristályos, vízben részben jól oldódó sókat képeznek. Ezek a vegyületek Keller-reagenssel. fvas(III)-kloridot tartalmazó jégecet és tömény kénsav], valamint Van Urkreagenssel (p-üimetilamino-benzaldehid és híg kénsav) jellemző színreakciókat adnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az állatkísérletek során gyógyászati szempontból hasznosítható íarmakodinamikaí tulajdonságokat mutatnak. így elsősorban szimpatomimetikus hatásokat tapasztaltunk, pl. az adrenalin-hatások fokozását izolált szerveken, valamint pozitív inotrop hatást az izolált pitvar-készítményen (tengeri malacoknál), továbbá mydriasis! és piloerekciőt (egéren), testhőmérséklet -emelkedést (nyulakon) és a központi idegrendszert izgató hatást (egéren, nyúlon, macskán) állapítottunk meg e vegyületek vizsgálata során. Ezek. a hatások viszonylag igen határ ázottak, minthogy az egyes vegyületek esetében már a letalis adag 1%-ának megfelelő mennyiségben is mutatják a hatást. A narkotizált állaton a pislogóhártya kontrakcióját, valamint az itt fellépő szerotonin-hatás fokozódását (macskán) idézik elő, emellett bronchoiitikus hatást is mutatnak (macskán és tengerimalacon). Ezek a hatóanyagok katecholamint szabadítanak fel, amely hatás a narkotizált és spinalizált állaton egy kezdeti presszórikus fázis fellépésében nyilvánul meg; a hatás második fázisában azután a narkotizált állaton hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) hatás léphet fel. A találmány szerinti hatóanyagok antagonizmust váltanak ki a rezerpin depresszív, görcsfokozó és aminfelszabadító hatásaival szemben és monoaminoxidáz-gátló hatást is mutatnak. Ezek a tulajdonságok azoknál a találmány szerinti vegyületeknél a leghatározottabbak, amelyekben a bázisos oldallánc a 6-helyzetben áll. A találmány szerinti új vegyületsor erre alkalmas tagjait a gyógyászatban többek között az asztma és a keringési zavarok gyógykezelésére alkalmazhatjuk, továbbá — központi stimuláló és antidepresszív tulajdonságaik folytán — pszichózisok, neurózisok és főként depressziós állapotok kezelésére is. E vegyületeket a gyógyászatban előnyösen vízben oldódó, terápiásán elviselhető sóik alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás termékei emellett értékes közbenső termékek is lehetnek további gyógyszerek előállítására. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
