151028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsavak előállítására
151028 5.ej < '~>i >d<c.^ ll hL / i L i 1 aV d HC I, . 1 I it it i) t ip imhidi o" look! do! x/á^\ n i tot ^di -1 a pH-Litt 2 5 c '•en o7 1 ind H'LIIV. ián ! -II vO !'i' l T ( /(' i Jh i i •, n i4-ij' •. akvdL c. tki-J Lo/Ol L el )ll\L-oi c ild a > E/altal a 7-dmiiiüCfctdJ(Apoiua ^ i^i ai< s i Ab in 1~vahk A kval c cij<.rnnul kii/uipi» hide.; \i/-Zel, i) J< M/Ci l' Ulld ll UK -.Silk O HH^S/ all -juk. Ennek a-/ eljárásnak: egyik módosított alakja esetében a reakciótermékként kapott elegyet, megfelelő mennyiségű vízzel történő hidrolitikus hasítás után, valamely oly oldószerrel keverünk, amely a 7-aminoeeíalosporánsavat nem oldja; ezt a vízzel keveredő, de a 7-aminocefalosporánsavat nem oldó folyadékot oly mennyiségben adjuk, az oldathoz, amennyi elegendő a 7-aminocefalosporánsav lecsapására. Ä kapott nyers csapadékot szűrés, centrifugaiak vagy más hasonló módszer segítségével elválasztjuk, majd tisztítás céljából vízben oldjuk és kb. 2,5 és 5 közötti pH-értéken újból lecsapjuk. Ennek az eljárásmódnak egyik példájaként oly módon járhatunk el, hogy a reakcióközegként 9'0%-os hangyasavat tartalmazó reakcióelegyet 1—5 térfogat dietiléterrel hígítjuk, amikor is a nyers 7-aminoe;falosporánsav kicsapódik az oldatból. A csapadékot elkülönítjük, vízben oldjuk, az oldat pH-értékét 3,7-re állítjuk, amikor- is a termék újból kicsapódik kristályos alakban. Az étert elkülönítjük a hangyasavtól és mind az étert, mind pedig a hangyasavaí: újból felhaszná során. iik az eh arás \ 11 ( i \ i a il i ( ^( 1 t De i i n ' 7- n R' 1 n dataf ikti\ A. ne e 7 IL1 un 1 c"r alo^p i n a u in •< ' 1.1 7-inmi( tel lo a o ik m l]d -1/ IDMVI \ ^ 10 -i % i es^ \ A i_ o1 7 in R d »IV^-ll t v' /oib 40 o i ,i ti ma1 elu t\/ L'l 11 till ^ fcl ai'jt i i w, Un i v //cl 1 \ an 1 ne n \ 7 Cl ) J i ^i h jUR •- \ i ív -Li i ()d isilo t il il ia ' /-am n ) t+ i< sp mi " i'es olt1-! itkii t (s i (ne, KV .1 ik k Ui 1 1 ] 1 c g tit i l o 1 D 1 1 I 11 ^ 1 IV ( ! l < Lili 1 1 I w s h )ll t sei *- J di. 1 i c 1 lü 7 uninuct fik -f 1 n„' >i u i^ x 1)1] ik t \ a > (í -. i i in ! n U b < K K! lcz i I / ol j o i d k. i í 8 i Í \ l s cefalosporánsav a fentebb leírt módszerek valamelyikével könnyen kinyerhető. Egy másik módszer szerint a nyers molekulamag-vegyület vizes oldatát acilezésnek yethet-5 jük alá a szokásos körülmények között, amikor is a megfelelő 7-acilamido-ceíalosporánsavhoz jutunk. Erre a célra különféle acilezőszereket használhatunk, mint aeetilkloridot, fenilaceülkioridot, femlmerkaptoaeetilkloridoi, az ezekíü nek megfelelő bromidokat és hasonlókat. Az acilezést célszerűen oly módon folytathatjuk le, hogy a molekulamag-vegyület vizes oldatához egyenlő térfogat acetont adunk, majd az aciiezőszer célszerűen ekvimolekuláris mennyi-15 segél aceíonos oldatban adjuk hozzá. Az acilezési reakció szobahőmérsékleten, a pH-érték kb. 5 és kb. 9 között tartása mellett könnyen és gyorsan végbemegy. A kapott acilezett terméket azután célszerűen a szabad sav alakjá-20 ban nyerhetjük ki, valamely szerves oldószerrel, pl. etilacetáttal 2 körüli pH-értéken történő extrakció útján. További tisztítás céljából az acilszármazékot a szerves oldószerből híg vizes bázis-oldattal kb. 5,5 és 7,5 közötti pH-25 értéken újból kivonhatjuk, majd a vizes oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a terméket kikristályosítjuk. A kapott termék infravörös vagy ibolyántúli elemzéssel, papírelektroíorézissel és papír-kromatográfiával, pár?>'.) huzarnsoan végzett bioautográfiai vizsgálat mellett könnyen azonosítható. A jelen találmány szerinti eljárás a C-cefalosporin biciklusos molekulamagját tartalmazó 35 vegyületek, mint maga a C-cefalosporin, továbbá a CA-cefalosporin, Cc -cefolasporin és a dezacetil-C-cefalosporin kezelésére alkalmazható, a megfelelő biciklusos molekulamag-vegyület előállítása céljából; az így kapott termék min-40 den esetben tartalmazza a jellemző 5,6-dihidro-2H-l,3-tiazon-gyűrűt, a vele 2,3-helyzeíben kondenzált béta-laktám-gyürűvel. A végtermék szerkezetét a csatolt rajz szerinti (III) általános képlet szemlélteti, amelyben R' önmagában egy 45 hidroxil-, 1—8 szénatomos aciloxi-, vagy pedig egy tercier amino-csoportot, R" hidroxilcsoportot jelent, ha R' hidroxilcsoport, valamint abban az esetben is, ha R' 1—8 szénatomos aciloxicsoport, ezzel szemben R" az —O oxigénatomot 50 jelenti abban a esetben, ha R' tercier aminocsoport R' és R" együtt egy —O— oxigénatomot is képviselhetnek, így R' acetoxi-, propionoxi-, butiroxi-, kapriloxi-, N-piridil-, N-pirimidil-, trimetilamino-, trietilamino-, tributilamino- és ha» 55 sonló csoportokat képviselhet. A C-cefalosporinmolekulamag olyan 7-aminocefalosporánsav, amelyben R' aeetoxi-:;soportot, R" pedig bidroxil-csoportot képvisel. A C/i-ceíalosporintípusú molekulamag-vegyületekben R! tercier f,0 aminocsoport, R" pedig —O''. A Cc-cefalosporin molekulamag-vegyületekben R' és R" együtt egy —0-— oxigénatomot képviselnek, egy 4,5-helyzetű gamma-lakton-gyűrűt képezve. Az a vegyület, amelyből a fenti esetek mindegyiké-65 ben a molekulamag-vegyület származtatható, 4.
