151028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsavak előállítására

151028 6 mum- it ti piil linrii nun I ti e+i1 n m

>mini id ' in p 1 im 1 mn - >b -* A ni ' i A i 3k i

( 'i. 1 r1 >m

j ^J->b°k i hiuc t "i -n n i l m ( \ in n h i^y /e1 I e*-o < e i r c i )x )i i -lik il n If j c O1

t

7

S fff

j il UP t H ' ( l 1 i T

t

u'

),,-,! i ) s/e* \

ui- )i l ^

f

1

lm 7-1 n j.v .) oH i i^m ! o 1 r ( tin j KO l( r

11 \ "> rl V 1 0 3 " > n os n i c b i olji-3

c»

C-TM n

o

•> m ^ p-i i-bb'i c WemD^i ko'oiiibo i »~ ol\ fol,> d( k "• i »e ' f k_ in fclj.,1 nem 1 pnek nem-kívánt reakciókba a kiinduló anyagokkal, az eljárás során alkalmazott egyéb anyagokkal vagy a reakciótermékekkel az eljárás során fennálló reakciókörülmények között. Célszerű olyan reakcióközeget alkalmazni, amely legalább kb. 0,5 súly% mennyiségben oldja a C-ceíalosporin-vegyületet, de lényeges mértékű átalakulást érhetünk el már oly reakcióközegekben is, amelyek csupán mintegy 0,1 súly% mennyiségi arányban oldják a C-cefalosporin-vegyületet. A reakcióközeg a reakció során alkalmazásra kerülő egyéb anyagoktól függően több-kevesebb vizet is tartalmazhat. Amennyiben nitrozálószerekkel dolgozunk, a reakcióelegy ne tartalmazzon kb. 25 súly%-nál, sőt előnyösen kb. 10 súly%-nál több vizet. Benzol-diazoniumsók alkalmazása estén a reakcióközeg teljes egészében vízből állhat. Nitrozálószerek alkalmazása esetén előnyös, ha reakcióközegként hangyasavat használunk. Az említett különböző reagensek felhasználása esetén jól használható reakcióközegek példáiként az ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, dimetilszulfoxid és hasonlók említhetők. Alkalmazhatunk reakcióközegként elegyeket is, mint pl. hangyasav és ecetsav, ecetsav és ecetsavanhidrid, dimetilformamid és víz, acetonitril és víz, dimetilszulfoxid és víz elegyeit és hasonlókat. Az S'-amino-N'-adipamil-csoporttal való reagáltatásra pl. (de nem kizárólag) az alábbianyagokat alkalmazhatjuk: 1. nitrozálószereket, mint nitrozilkloridot, nitrozilbromidot, salétromossavat, nitrogéndioxidot, nitrogéntetroxidot nitrogéntrioxidot (NO • N02), alkilnitriteket, N-nitrozo - 3-nitrokarbazolt, nitrozilkénsavat, riitrozilfluoroborátot és hasonlókat, legcélszerűbb azonban ezek közül a nitrozilklorid; 2. az adott reakciókörülmények között pozitív halogénatomot leadó anyagokat, mint N-brómszukcinimidet. N-klórszukcinimidet, N-brómftálimidet. N-klórftálimidet, N-brómacetamidot és hasonlókat; 3. aril-diazoniumsókat, mint benzol-diazoniumkloridot, naftaíin-diazoniumkloridot és hasonlókat. Az ilyen célra alkalmazandó reagenseket legalábbis ekvimolekulári.s mennyiségi arányban alkalmazzuk, annak érdekében, hogy a C-cefalcsporin-vegyület ö'-aminocsoportja lényegileg teljes mértékben reakcióba lépjen; előnyös, ha olyan esetekben, amikor a reakciórendszer vízmentes vagy lényegileg vízmentes, a reagensek mólaránya kb. 2:1 legyen. Ha a reakcióelegy számottevő mennyiségű vizet tartalmaz, akkor a reakció hajlamos az o]v módon való lefolvás-i iu g^ i \i \ i" dl dmi/'"H nacens " 5-i " i m MUU WD^OS ii d n rí T-m no< , >D< 3 T

1 Pi t imjd]a aiii i ívni

T

im» k 'Ibor l t í-l' dllíT c/i ] '

"> t ü1

h

t

' '

\ 1-n no9\ c ke/cli s " ül A< ia/oii uagei me i^ TI ai imát Ív i1° o ul h «v („„^l k v n1 te met i ibote if m ii í Ír- m ' H 10 ^ its k il\en e f'vb^n m Í Lei] lalilm 3 i° +(]<-lo c^trs i± i

i7 l

t

mn,i

<- inen t ]f-hp ' 1P" ulír«, le igaltetd'-i es s. /eJo K igen i ni <2 ebb mennvs°gri ^It A előd' Jtl

bomla br ko\e kezese ko/ott V1

*

it,nds/titkben e eil 15 általában véve kivanatoo, hogy a C-ceíalosporin-vegyület kezelésére alkalmazott reagens mennyiségi aránya jóval 2:1 alatt, pl. kb. 1,1:1 és kb. 1,5:1 között legyen. Az 5'-amino-N'-adipamil-csoport átalakítását 20 célszerűen szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőfokon, pl. kb. 20 C° és kb. 30 C° között folytathatjuk le. Alkalmazhatók alacsonyabb, pl. —10 C° vagy ennél is alacsonyabb hőmérsékletek is, amennyiben a reakcióelegy ilyen 25 alacsony hőmérsékleteken folyékony marad. Magasabb (kb. 50 C° feletti) hőmérsékletek alkalmazása esetén a hozam csökkenhet, a fellépő bomlási rekciók következtében. Rövid reakcióidő előnyös nagyobb hozamok biztosítása 30 céljából, ezért előnyös, ha a kezelésre alkalmazott vegyszert lehetőleg gyorsan, előnyösen 1—5 perc vagy még ennél is rövidebb idő alatt adjuk hozzá és a reakcióelegyet a lehető legrövidebb ideig hagyjuk érintkezésben a reagá-35 lattan kezelőszerrel. Az elsődlegesen kapott reakciótermék, amely egy az S'-helyzetben elektron-hiányos központot tartalmazó közbenső terméknek tekinthető, valószínűleg önmagától lép gyűrűzáródásba, 40 amikor is ciklusos lakton képződik az elektronhiányos központ és az oldalláncbeli amidooxidénatom (amely megkülönböztetendő a ciklusos béta-laktám-oxigénatomtól) között. Olyan esetekben, amikor a reakcióelegy vizet tártai-45 maz, a lakton önmagától hidrolitosan lehasad az imino-nitrogénatomról, amelyhez kapcsolódva volt, és így a kívánt 7-aminocefalosporánsav keletkezik. Ha a reakcióterméket tartalmazó elegy vizet csak kis mennyiségben vagy egy-50 általán nem tartalmaz, a lehasítást azáltal idézhetjük elő, hogy külön műveletben vizet adunk a reakciőelegyhez. Ha nitrozálószer alkalmazása esetén reagálatlan nitrozálószer marad vissza a kívánt reakció 55 befejeződése után a reakcióelegyben, ezt kívánt esetben eltávolíthatjuk, mégpedig — amennyiben a nitrozálószer eléggé illékony — desztilláció útján, vagy pedig elbontással, elegendő mennyiségű ammónia, primer amin vagy pri-60 mér karbamid hozzááadása útján. A reakciőelegyhez adott ilyen adalékok, amennyiben nincsenek túlságosan nagy mennyiségben jelen, nem zavarják a molekulamag-vegyület ezt követően történő elkülönítését. 65 A 7-aminocefalosporánsavnak a reakciótermé-