150979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aminocephalosporán-sav N-acil-származékainak és rokonvegyületeinek előállítására
1 150.979 hétnek azonban ennél hosszabb szénláncúak is. Ha az Hi, R2 és R3 helyettesítők bármelyike helyettesnett íenilesoportot jelent, e csoportban heiyetteshőként nitro-, alkil- és alkoxi-csoportok vagy klői'aíomok szerepelhetnek. Alkoxi-helyettesítők esetében különösen metoxi- vagy etoxi-csoportok jöhetnek előnyösen tekintetbe. A fentebbi általános képletnek megfelelő vegyületek sorában különös fontossággal bírnak a C-cephalosporin, Cc -cephalosporin és CA-cephalospo:"in-(piridin) molekula-magjának fenilacetil-, fenoxiacetil-, n-propionil-, alfa-fenoxipropionil- és izobutiril-származ:ékai. Jelentőséggel bíró további hasonló termékek még pl. a C-cephalosporin, Cc-cephalosporin és CA-cephalosporin-(piridm) molekula-magjának hexanoil-, p-nitrofenilacetil- és p-nitrofenoxiacetil-származékai is. A jelen találmány tárgyát oly eljárás képezi a C-cephalosporin, Cc -cephalosporin és ^-cephalosporin molekula-magiának alábbi általános képletű, antibiotikus aktivitású N-acilszarmazékainak előállítására Rí /CH —CO —X R2' — ahol Rí és R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — amelynek során a C-cephalcsporin, C c-cephalosporin, vagy C/t-cephalosporin molekula-magját valamely oly acilezőszerrel kezeljük, amely képes az említett molekulamagok amino-csoportját az alábbi általános képletű csoporttal megacilezni Rí ^CH — CO— R2 X — ahol Rí és R2 a fenti meghatározásnak megfelelő csoportokat képvisel. Acilezőszerként a fentebbi reakcióhoz valamely RiR2 CH-COOH általános képletű sav erre alkalmas funkcionális származékait, pl. savhalogenidjét alkalmazhatjuk. Az említett szármzékok nátrium-, kálium- és ammóniumsóját oly módon állíthatjuk elő, hogy a kapott acilezési terméket nátriumhiroxiddal, káliumhidroxiddal ill. ammóniumhidroxiddal kezeljük. Az acilezendő molekula-mag kívánt esetben ,,in situ", magában a reakcióelegyben állítható elő a megfelelő C-cephalosporin, Cc-cephalosporin vagy C/i-cephalosporin vegyületnek a fent idézett korábbi magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon történő savas kezelése útján. Előnyös az oldatot a savas kezelés után, az acilezés lefolytatása előtt kb. 6—7 pH-értékre tompítani. Az ilyen eljárás során célszerű a molekulamag koncentrációját növelni az oldatban oly módon, hogy a molekula-magot tartalmazó oldatot acetát alakban levő erősen bázisos anioncserélő gyantával hozzuk érintkezésbe, majd a gyantát ecetsavval eluáljuk és felfogjuk a mólekula-magot tartalmazó eluátum-frakciókat. Erre a célra kiválóan alkalmas a Dowex—1X8 gyanta acetátalakban; eluálásra oldószerként 0,5 n — In ecetsav használható oldószerként. Az Rí és R2 csoportok, amennyiben alkilcsoportokat képviselnek, viszonylag hosszúláncúak is lehetnek, amint fentebb erre már utaltunk. Ha Rí hidrogénatomot, vagy alkilcsoportot, R2 pedig alkilcsoportot jelent, akkor azonban előnyösebb, ha az Rí és R2 csoportban jelenlevő szénatomok együttes száma 4; előnyös, ha ez a szám nem nagyobb 4-nél. Ha Rf fenil-, fenoxi-, helyettesített feníl-, vagy helyettesített fenoxi-csoport, R2 pedig alkilcsoport, akkor előnyös, ha R2 1 szénatomot tartalmaz; kívánatos, hogy R2 szénatomjainak száma ne legyen nagyobb, mint 3 vagy 4. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: A C-cephalosporin savas kezelése útján ,,in situ" előállított 7-aminocephalosporánsav átalakítása a megfelelő fenilacetil-származékká (benzilcephalosporinná). 7-aminocephalosporánsav vizes oldatához hűtés közben hozzáadunk 3 ml fenilacetilkloridot tartalmazó 300 ml acetont, majd az oldat ezáltal lecsökkent pH-értékét 7-re állítjuk vissza. 1 órai állás után az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletig hagyjuk emelkedni, majd az acetont vákuumdesztilláció útján eltávolítjuk. A visszamaradt vizes oldat térfogata 325 ml, pH-értéke 5.9. Ezt a vizes oldatot kétszer extraháljuk 150—150 ml benzollal, a le nem desztillált aceton eltávolítása céljából, majd a pH-értéket szirupszerű foszforsav segítségével 3,3-ra állítjuk be és az oldatot újból kétszer extraháljuk 150—150 ml benzollal. Ezen a pH-értéken a fenilecetsav feleslege megy át. a benzolos fázisba, a benzil-cephalosporin azonban nem. Az extrakció teljessé tétele céljából a művelet során 3,8-ra emelkedett" pH-értéket visszaállítjuk 3,3-ra és újból extraháljuk 3X1'50 ml benzollal. Ezután a pH-értéket foszforsav segítségével 2,5-re csökkentjük és az oldatot 3X150 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezeket a kivonatokat egyesítjük, 2X30 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban 2—3 ml térfogatra bepároljuk. 10—15 térfogatrész 60—80 Cs forrpontú petroléter hozzáadására 97 mg sárgás szilárd termék válik le, ezt centrifugál ássál elkülönítjük, 40—60 C3 forrpontú petrol éterrel néhányszor mossuk, majd vákuumexszikkátorban szárítjuk. Ezután a terméket 2 ml etilacetátban oldjuk és 10—15 térfogatrész étert adunk hozzá. Ennek hatására kis mennyiségű szilárd anyag válik le, amelyet kiselejtezünk. Az éteres-etilacetátos oldat bepárlása útján 72 mg szilárd terméket kapunk. Ezt azután 20 ml vízzel keverjük, amelyben 'a szilárd anyag nem nagyon oldódik: 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal a vizes elegyet 6 pH-értékig titráljuk. élénk keverés közben. Az ezután visszamaradt kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a vizes oldatot liofilizálással elpárologtatjuk, amikor is eléggé ragadós szilárd termék marad vissza. Ezt minimális mennyiségű (kb. 1 ml) 9:1 "arányú aceton-víz elegyben oldjuk, majd vízmentes aceton hozzáadásával lecsapjuk. Finom, színtelen tű-
