150975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenilpiperazin-származékok előállítására
6 150.975 hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 45 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, utána pedig 0 Cü -ra hűtjük le és szűrjük. A szüredéket 2X500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, amikor is halványbarna kristályos maradékot kapunk. Etilacetát és könnyűbenzin (fp. 60—80 C°) elegyéből történő átkristályosítás után 34,5 g 2-p-metánszulfonamido-feniletilbromidot (az elméleti hozam 67%-a) kapunk, amely 102—103 C-on olvad. b) 18,2 g 2-p-metánszulfomlamidofenil-etilbromidot 120 ml jégecet és 120 ml ecetsavanhidrid eiegyében oldunk 35 C° hőmérsékleten, majd az oldatot 0 C°-ra hűtjük le és 5 perc alatt hozzáadjuk 7 ml füstölgő salétromsav (fs. = 1,51) 15 ml jégecettel és 15 ml ecetsavanhidriddel készített, —5 és 0 C° közötti hőmérsékleten tartott oldatához, keverés közben. Az elegyet 1 óra hosszat tovább keverjük —5 és +3 C° közötti hőmérsékleten, majd feleslegben levő mennyiségű zúzott jégre öntjük. A kivált szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd 200 ml izopropanolból átkristályosítjuk; ily módon 19 g 2-(4-metánszulfonamido - 3-mtrofeml)-etilbromidot (az elméleti hozam 90%-a) kapunk, 101—102 C°-on olvadó sárga tű alakú mikrokristályok alakjában. c) 18 g 2-(4-metánszulfonamido-3-nitrofenil)-etilbromid, 10,3 g N-o-klórfenil-piperazin, 6,4 g vízmentes trietilamin és 2150 ml vízmentes benzol elegyét 16 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, majd az elegyet lehűtjük és szűrjük. A szüredéket SXl'OO ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, amikor is olajszerű maradékot kapunk, amely hideg etanollal eldörzsölve lassan kikristályosodik. Etanolból kétszer átkristályosítva 8,7 g l-2'-(4-metánszulfonamido-3-nitrofenil)-etil-4-o-klórfenil-piperazint '(az elméleti hozam 27%-a) kapunk, 107—1Ü8 C°-on olvadó mikrokristályos szilárd termék alakjában. 10. példa: 4 g l~2'-(4-metánszulfonamido-3-nitrofenil)-etil~4~o-klóríenil - piperazint (amelyet a 9. példában leírt módon állítottunk elő) 3 ml 98—100%-os hidrazinhidrátot tartalmazó 200 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kapott vörös színű oldatot 40 C° hőmérsékletre melegítjük és katalitikus mennyiségű Raney-nikkelt adunk hozzá. A reakióelegyet 10 percig kb. 40 C°-on, majd egy óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután feleslegben levő mennyiségű Raney-nikkelt adunk hozzá, majd néhány percig forraljuk az elegyet, utána pedig kovaföldön keresztül leszűrjük. A szüredéket szárazra párolva 3,6 g l-2'-(3-amino-4-metánszulf onamidof enil) - etil-4-o-klórfenil - piperazint (az elméleti hozam 94%-a) kapunk, 189—191 C'-on olvadó fehér mikrokristályos szilárd termék alakjában. Az olvadáspont vizes metanolból történő átkristályosítás esetén 193—195 C°-ra emelhető. 11. példa: 8,9 g l-2'-(3-amino - 4-metánszulf onamidof enil)-etil-4-o-klórfenil-piperaziint (amelyet a 10. példában leírt módon állítottunk elő) szobahőmérsékleten oldunk 60 ml jégecet és 160 ml víz eiegyében. Az oldatot kb. b C° hőmérsékletre hűtjük le, majd 15 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegy hőmérsékletét ismét kb. 5 C°-ra csökkentjük zúzott jég hozzáadása útján, míg pH-értékét ammóniaoldat (fs. 0,88) óvatos hozzáadása útján 10-re állítjuk be. A kicsapódott szilárd terméket kloroformmal extraháljuk és a szokásos módon dolgozzuk fel; ily módon 6,3 g l-2'-(3-aeetamido - 4-metánszulf onamidof enil) - etil-4-o-klórfenil-piperazint (az elméleti hozam 63%-a) kapunk, 174—175 C°-on olvadó színtelen, tű alakú mikrokristályok alakjában (metiletilketon és 60— 80 C° forrpontú könnyűbenzin elegyéből történő átkristályosítás után). 1.2. példa: 30 ml. propionsavanhidridet 10 perc alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 g l-2'-{3,4-diaminofenil)-etil - 4-o-klórfenil - piperazin (előállítva a 8. példában leírt módon) 100 ml n-propionsavval készített oldatához, keverés közben. Az elegyet 2 óra hosszat kb. 25 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 45 ml vizes ammóniaoldatot (fis. 0,88) tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kicsapódott szilárd terméket leszűrjük, megszárítjuk és 90 ml izopropanolból átkristályosítjuk; ily módon 6,2 g l-2'-(3,4-dipropionamidof enil) - etil-4-o-klórfenil-piperazint (az elméleti hozam 48%-a) kapunk, op. 134—135 C\ 13. példa: a) 30 g 2-p-aminofeiml-etilbromid-herniszulfátot 100 ml kénsavban (fs. 1,84) oldunk, majd az oldathoz élénk keverés közben, 0+2 C° hőmérsékleten, cseppenként, fél óra alatt 5,9 ml füstölgő salétromsav (fs. 1,51) és 4 ml kénsav (fs. 1,84) elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet még egy óra hosszat 0+ 2 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lassan, két óra alatt 20 C°-ra hagyjuk felmelegedni. A sötétvörös színű reakcióelegyet ezután cseppenként hozzáadjuk zúzott jég és víz (kb. 500 g) élénken kevert elegy éhez, miközben a hőmérsékletet 5 C" alatt tartjuk finoman porított szilárd széndioxid kis adagokban történő gyakori hozzáadása útján. A levált sárga színű csapadékot gyorsan leszűrjük, kb. 100 ml jéghideg vízzel mossuk, jól lecsepegni hagyjuk, majd 250 ml jégecetben oldjuk. Az oldathoz 100 ml ecetsavanhidridet, majd ezt követően 100 g vízmentes nátriumacetátot adunk és az elegyet ezután vízfürdőn 15 percig melegítjük. Az ecetsav és ecetsavanhidrid nagyobb részét csökkentett nyomás alatt bepárlás útján elpárologtatjuk, majd a maradékot kb. 500 g zúzott jégre öntjük. A levált halvány narancsszínű csapadékot leszűrjük ós kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon — a kapott nyerstermék etilacetát és ciklohexán elegyéből történő átkristályosítása után — 21,5 g 2-(4-acetamido-2-nitrofenil)-etilbromidot (az elméleti hozam 62%-a) kapunk, 108— 110 C°-on olvadó halvány, narancssárga mikrokristályos szilárd termék alakjában. b) 2-(4-acetamido - 2-nitrofenil)-etilbromidot két egyenértéknek megfelelő mennyiségű N-fenilpipe-
