150957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-ösztradiol mono- és diacil-származékainak előállítására
2 150.957 fejezése után az alkoholos oldatot szárazra pároljuk s a száraz maradékot acilezzük, majd elbontjuk. Aeilezőszerként alifás (pl. propionsav) vagy aromás (pl. benzoesav, trimetoxibenzoesav) szerves savakat, ezek anhidridjeit vagy halogenidjeit használjuk. A találmány szerinti eljárás igen jó kitermeléssel és kiváló minőségben szolgáltatja a kívánt mono-, illetve diacilezett ß-ösztradiol származékot. A találmány szerinti eljárás előnyei a következők: — kiindulási anyagként sárga színű, 250 C° körüli olvadáspontú szintetikus, nyers ösztron használható; — a redukció sztereospecifikus; — az ismert eljárásokhoz képest elmarad az ösztradiol veszteségteljes elkülönítése és tisztítása; —• a ^-ösztradiol mono-, illetve dicail-származékai a komplexen keresztül igen jó .kitermeléssel és kiváló minőségben .állíthatók elő. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: Példák: ' ' 1. /?-ö,sztradiol-3,17-dipropionát. 40 ml metanolban 0,88 g CaCl2 -2 H 2 0-t oldunk szobahőfokon. 100 ml metanolban 0,4 g nátriumbórhidridet (94%-os) oldunk.'A két oldatot 0— —10' C°-ra lehűtve összeöntjük, az oldathoz stabilizálás céljából 1 ml 5n nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd 10 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegybe 0 10 C° között 2,70 g nyers ösztront o. p.: 250 C°) szórunk és ugyanezen hőfokon 4—6 órát keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját ecetsavval 6 és 7 közé állítjuk, az alkoholt pedig csökkéntett nyomáson ledesztilláljuk. Az így nyert redukciós komplexhez 5 ml piridint és 15 ml propionsavanhidridet adunk és az elegyet 2 órán át 120—125 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük 50 C°-ra és keverés közben 280 ml vizet adunk hozzá, miközben a ^-ösztradiol-3,17--dipropionát kristályosan kiválik. Másnap szűrjük, nuccsoljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. A kapott nyers terméket 70 ml metanolban oldjuk, 0,04 g csontszénnel derítve átkristályosítjuk, amikor is súlyállandóságig szárítva 2,9—3,0 g fehér /í-ösztradiol-3,17-dipropionátot kapunk. Ez az elméleti kitermelés 76—80%-a. O. p.: 104—'106 C°. 2. ß-ösztradiol-17-monopropionat. Az 1. példában leírt módon elkészítjük a kalciumbórhidrid metanolos oldatát, az ott feltüntetett anyagmennyiségekkel és elvégezzük a redukciót. A redukciós elegy bepárlása után visszamaradt komplexhez hozzáadunk 8,1 ml propionsavat (f. p.: 141 C°) és, 3 óra hosszat forraljuk, majd a melegítés befejezése után 4—4,5 ml propionsavat ledesztillálunk az elegyből. A visszamaradt meleg oldatot keverés közben hagyjuk kihűlni, miközben az anyag kikristályosodik. Az így kivált kristály tömeget 20 C°-on szűrjük és addig mossuk propionsavval, míg a szűrlet színtelen lesz. Ezután deszt. vízzel semlegesre mossuk és vákuumban szárítjuk 80—90 C°-on. A nyert nyers ^-öiSztradiol-17-monopropionátot 4,5 ml absz. etanolban oldjuk melegen, 0,5% csontszénnel derítjük és a csaknem színtelen szűrletből melegen 1,5-szeres vízzel kicsapjuk a terméket, melyet nucscsolja és szárítva 2,4 g hófehér ß-öisztradiol-17--monopropionátot kapunk. O. p.: 197—199 C°. Kitermelés 89%. 3. ß-Ösztradiol-3-benzoat. Az 1. példában leírt mennyiségekkel és az ott leírt módon elkészített kalciumbórhidrid metanolos oldatához 3,74 g ösztron-3-benzoátot (o. p.: 218—221 C°) adunk és 0 10 C" között 4—6 órát keverjük. Ezután ecetsavval vagy 5n sósavval a pH-t 7 és 4 közé állítjuk, majd 20 és 60 C° között 30 ml vízzel kicsapjuk a ß-Ösztradiol-3-benzoátot. Kitermelés 3,39 g, az elméletinek 90%-a, o. p.: 192—=195 C°. 4. /?-ösztradiol-3,17-dibenzoát. Az 1. példában leírt módon elkészítjük a kalciumbórhidrid metanolos oldatát, az ott feltüntetett anyagmennyiségekkel. Ehhez az oldathoz 3,74 g ösztron-3-benzoátot adunk és 4—6 órás keverés után ecetsavval a pH-t 7 és 6 közé állítjuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a nyert komplexet 38 ml dimetilformamidban oldjuk és 1,54 g benzoilkloriddal 4—8 órát keverjük 25—40 C°-on. Másnap 15 ml jeges vízre öntjük, a kivált anyagot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Kitermelés 3,89 g ^-ösztradiol-3,17-dibenzoát, az elméletinek 81%-a. O. p.: 169,5—171 C°. 5. /?-ösztradiol-3,17-dibenzoát. Az 1. példában leírt módon és mennyiségekkel dolgozva elkészítjük a kalciumbórhidrid metanolos oldatát, melyhez 2,7 g ösztront adunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott komplexet 30 ml dimetilf ormamid és 10 ml piridin elegy ében oldjuk, majd ehhez 25—40 C° között 3,6 g benzoilkloridot adunk és 4—8 órán át keverjük ezen a hőfokon. Másnap 300 ml jeges vízre öntjük és a kivált dibenzoáitot az előző példa szerint kinyerjük. Kitermelés 4,41 g (S-ösztradiol-3,17-dibenzoát, az elméletinek 92%-a, o. p.: 169-471 C°. 6. Ösztradiol-17-benzoát. Az 1. példában leírt módon és mennyiségekkel dolgozva elkészítjük a kalciumbórhidrid metanolos oldatát nátriumbórhidrid helyett 0,54 g káliumbórhidridből, melyet 7 ml vízben oldottunk. Az így készült oldathoz 2,7 g ösztront adunk, majd a redukció befejezte után a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt fémkomplexet oldjuk 50 ml diklóretában és hozzáadunk 4,6 g benzoesav-ja/ihidridet és 0,3 g benzolszulfosavat. Keverjük 25—30 C°-on 4 órán át. Ezután jeges vízre öntjük, a kivált ß-Ösztradiol-17-benzotátot kiszűrjük. Kitermelés 2,4 g, az elméletinek 65%-a, o. p.: 93—94 C\
