150855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
4 150.855 alifás-aromás alkoholok, például a metanol' etanol, propanol, butanol, benzilalkohol éterei. Az észter-csoportok példái a 7., 10., 20. és 23. példában találhatók. Azt találtuk továbbá, hogy a következő általános képlet- szerinti vegyületek, amellett, hogy nincs androgen és ösztrogén hatásuk, továbbá androgen és ösztrogén ellenhatásuk, progesztatív hatást mutatnak, és anabolikus hatásuk van. ^3 R 9 (3) Ebben a képletben R4 egy kettőskötésű oxigénatom, egy hidroxil- vagy egy éterezett vagy észterezett hidroxil-csoport, R2 kettőskötés a 4-helyzetben, két kettőskötés a 4- és 6-iielyzetben vagy két ketíőskötés a 3- és az 5-helyzetben, amely esetben R4 észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot jelent, végül pedig Rg egy kettőskötésű oxigénatom, egy hidroxil-csoport vagy egy éterezett vagy észterezett hidroxil-csoport. Az éter-csoportból megemlítendők a rövidebb szénláncú alifás alkoholok és az alifás-aromás alkoholok, példátú metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol éterei. Az észter-csoportok példái az alábbi 7., 10., 20. és 23. példában találhatók. A különböző biológiai hatásokat kísérletekkel állapítottuk meg, és ezeket az alábbiakban ismertetjük. 1. Androgen és anti-androgén hatás. Ezeket a hatásokat az ondóhólyag súlyának megállapításával, továbbá a ventrális prosztata súlyának mérésével vizsgáltuk, és az utóbbi mérést egyrészt patkány-kölykökön, másrészt részt kasztrált hímpatkányokon végeztük el. A kísérletek egy részénél ez utóbbi állatokat előzetesen androgen hatású anyaggal kezeltük. 2. Ösztrogén és anti-ösztrogén hatás. Ezeket a hatásokat kölyökkorban levő és kasztrált nősténypatkányok méhének súlymeghatározásával vizsgáltuk. A vizsgálatot kifejtett nősténypatkányokon vaginalis műtéttel, kölyökkorban levő patkányokon pedig vaginalis nyitással végeztük el, és az állatokat egyes esetekben előzetesen ösztrogén hatású anyaggal kezeltük. 3. Progesztatív hatás. Ezt a hatást Clauberg eljárása szerint, kölyökkorban levő nőstény házinyulak méhére kifejtett hatás révén bőr alatti, intermuszkuláris vagy orális kezeléssel vizsgáltuk; a házinyulak súlya 600 és 800 g között volt. 4. Anabolikus hatás. Ezt a hatást a renotrop próbával, tehát a vese súlynövekedésének mérésével vizsgáltuk kasztrált, kifejlett hímegereken. Ezt azért tettük így, mert feltételezhető, hogy a végbélnyílás záróizma (musculus levator ani) a nemi szervek befolyása alatt áll, ami azt jelenti, hogy ennek az izomnak a súlya nem növekszik, ha hímnemű behatás nincs, és ez a tulajdonság tényleg hiányzik a találmány szerinti vegyületekből. 5. A peteérést gátló hatás (anti-ovulatorikus hatás). E hatást kifejlett nősténypatkányokon mértük, amelyeket a kezelés után és a kezelés alatt, amelyet a megfelelő szerrel végeztünk, két nemi ciklus folyamán hímnemű társállatokkal érintkezésbe hoztunk. A megtermékenyítés tényét a hím állatok eltávolítása után 14 nappal állapítottuk meg. 6. A gyulladás elleni hatás. Ezt a 'hatást oly módon mértük, hogy kifejlett hímpatkányok bőre alatt vattadarabokat helyeztünk el, aminek az a következménye, hogy a test gyulladásba jön. Különböző anyagok (hidrokortizon) hatására ez a gyulladás megszűnik. Az e bejelentésben említett hatás a szokásos gyulladást okozó hatás fokozása. Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárásai készült vegyületek egy részének tulajdonságait. A lumiprogeszteron {VIII képlet) androgen és ösztrogén hatást nem mutat. Orálisan alkalmazva progesztatív hatású és nem anti-ösztrogén. Ezzel kapcsolatosan megemlítendő, hogy a progeszteron androgen hatású és orálisan hatástalan, progesztatív hatása pedig ötödrésze a lumiprogeszteron ilyen hatásának. Megemlítendő még, hogy a lumiprogeszteron erősen gátolja a peteérést, ami a progeszteronnál hiányzik. A zl6 -dehidroIumiprogeszteron (XXVII képlet) parenterális alkalmazás esetén progesztatív hatású, és ez a hatás 4—5-ször olyan erős, mint a lumiprogeszteroné. Orális alkalmazásnál a progesztatív hatás a lumiprogeszteron ilyen hatásának több mint hússzorosa. A Zl6-dehidro-lumiprogeszteronnak androgen és ösztrogén hatása nincs, antiösztrogén hatást sem fejt ki. Ez a vegyület anabolikusan sem hatásos, a peteérést gátló hatása pedig erősebb mint a lumiprogeszteroné. A zl6 -dehidrolumiprogeszteron (XX képlet) szintén nem mutat androgen vagy ösztrogén hatást, de orálian progesztatív hatású és nem anti-ösztrogén. Nagyon érdekes e vegyület anti-androgén hatása és az a képessége, hogy anabolikus hatást képes kifejteni. A 17a-etinillumitesztoszteron (XXII képlet) androgen vagy ösztrogén hatást nem mutat, szájon át progesztatív hatású, és nincs anti-ösztrogén hatása. Progesztatív hatása nagyobb, mint a progeszteroné. A lumiandroszténdion (XVI képlet) nem mutat androgen vagy ösztrogén hatást, és anti-ösztrogén progesztatív hatású, és emellett anabolikusan is hat. A lumitesztoszteron (XVIII képlet) tulajdonságai nem hasonlítanak a 10/*-sorozathoz tartozó, megfelelő tesztoszteron tulajdonságaihoz. Androgen, ösztrogén és anti-ösztrogén sajátságai, nincsenek, orálisan pedig progesztatív hatású és anabolikusan is hat.
