150844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szteroid sor Schiff-bázisainak előállítására

2 150.844 módszerrel, pl. kromatográfiás úton, kristályosítással vagy desztillálással dolgozzuk fel. A keletkező karbonil vegyületet ismét Schiff-bázissá alakíthatjuk át és új kiindulási anyagként alkalmazható. Adott esetben a reakció kivitelezése folyamatos módszerrel is történhet. A találmány szerinti eljárással általában célszerű, ha valamely szokásos iners oldószer, pl. benzol, toluol, xilol vagy alkohol, mint metanol vagy etanol vagy kloroform, széntetraklorid, dicxán vagy metilénklorid jelenlétében dolgozunk. Az oldószer jelenléte azonban nem okvetlenül szükséges, mert a reakcióhoz felhasznált Schiffbázis önmagában is oldószerként alkalmazható. A reakcióhoz felhasznált Schiff-bázist feleslegben is alkalmazhatjuk. A reakció hozama azonban akkor is magas, ha a reakciókomponenseket egyenértéknyi mennyiségben használjuk fel. Ilyen esetekben azonban célszerűnek mutatkozik, ha a reakció közben keletkező termékek egyikét eltávolítjuk a reakcióelegyből. Előnyös eljárási mód az is, ha a reakciókomponensként' alacsony forrpontú Schiff-bázist használunk fel, mert ilyen esetekben könnyen megoldható, hogy a felesleges Schiff-bázist a reakcióelegyből desztillálással távolítsuk el. Ugyancsak előnyösnek bizonyult, ha kiindulási anyagként alacsony forrpontú karbonilvegyület Schiff-bázisát alkalmazzuk. Ez esetben a reakció teljes lefutása után a szabaddá vált alacsony forrpontú karbonilvegyületet a reakcióelegyből ledesztilláljuk. Alacsony forrpontú karbonilvegyületként 100 C° alatti forrpontú vegyületek jönnek számításba. A szabaddá vált karbonilvegyület reakció közben való folyamatos eltávolítása útján a reakcióegyensúlyt a kívánt irányban . előnyösen befolyásolhatjuk, így az előállítani kívánt Schiff-bázist tekintve gyakorlatilag kvantitatív hozam érhető el. A találmány szerinti eljárás lényeges előnye abban is rejlik, hogy a karbonilvegyület ledesztillálása egyszerűbben és sokkal kíméletesebb módon megoldható, mint a víz eltávolítása az ismert eljárások folyamán. Ezáltal a lehetséges mellékreakciók lefutását elkerülhetjük. A találmány szerinti eljárás további előnye abban áll, hogy általában szobahőmérsékleten szilárd, ill. folyékony anyagokkal lehet dolgozni, míg az eddig ismert eljárások során a Schiffbázisok előállításához kiindulási anyagként részben gáz alakú amineket használtak fel, ezáltal a reakció vezetése bonyolultabbá vált. Előnyös kiindulási anyagként például rövidszénláncú alifás karbonilvegyület és egy primer amin reakciótermékét használhatjuk fel. Rövidszénláncú karbonilvegyületként a következő ketonok, ill. aldehidek alkalmazhatók: aceton, dietilketon, di-n-propilketon, metiletilketon stb.; formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid. Különösképpen olyan rövidszénláncú karbonüvegyületek megfelelőek, amelyek 1—8 szénatomszámúak. Ezek a felsorolt karbonüvegyületek különösen akkor felelnek meg kiindulási anyagként használható Schiff-bázisokként, ha pl. a következő aminekkel reagáltatjuk: metilamin, etilamin, n-propilamin, n-butilamin, ciklohexilamin, benzilamin, szek.-butilamin, izoamilamin, n-hexilamin, n-oktílamin, cetilamin, sztearilamin, 2-etil-hexilamin, allilamin, oleilamin, ciklopentilamin, diciklohexilmetilamin, dimetilaminopropilamin, 3-sztearilaminopropilamin, 1-metil-2-karbetoxi~vinilamin, 2-metil-2-karbetoxiamin, 2-etil-2-karbetoxi-n-butilamin, 2-metil-2-karbetoxi-n-heptilamin, béta-hidroxi-etilamin vagy egyéb, hidroxil-, O-alkil- vagy O-acil-csoporttal egy vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alifás primer amin, mint pl. 2-aminopropanol-l, 2-aminobutanol-l, 2-aminopentanol-l, 1-aminopropanol-2, l-aminobutanol-2, 1-aminopentanol-l, stb.; 3-aminopropanol-l, 4-aminobutanol-l, 5-aminopentanol-1, stb.; 2-aminopropándiol-l,2; 2-aminobutántriol - 1,3,4; 2-aminopentán - tetrol - 1,3,4,5 stb.; l-amlnopropándiol-2,3; 1-aminobutántriol-2,3,4; l-aminopentántetrol-2,3,4-5 (például L-arabamin vagy D-xilamin), D-glukamin, 3-metoxipropilamin. A találmány szerint Schiff-bázisokat különösen az androsztán-, 19-nor-androsztán és a pregnánsor 3-ketoszteroidjeiből lehet előállítani. A kiindulási vegyületként alkalmazott 3-ketoszteroidek tetszőleges módon helyettesített vagy telítetlen származékok lehetnek. Ilyen típusú szteroidként a csatolt általános képlet szerinti vegyületek alkalmazhatók. A csatolt képletben Rí hidrogént, fluort vagy klórt, R-2 hidrogént, klórt vagy hidroxil-csoportct, R3 egy-egy hidrogént, alfa-hidrogént és bétahidroxilt vagy oxigént, R4 hidrogént vagy fluort, Re egy-egy hidrogént, hidrogént és metil-csoportot (alfa- vagy béta-helyzetben) vagy metiléncsoportot, R7 hidrogént vagy metil-csoportot, Rs pedig oxigént vagy funkcionálisan lecserélt karbonil-csoportot, egy-egy hidrogént, alfa-hidrogént és béta-hidroxilt, alfa-alkil (telített vagy telítetlen) csoportot és béta-hidroxilcsoportot jelent. A fenti vegyületek ezenfelül 1,2- és/vagy 4,5- és/vagy 6,7-helyzetben telítetlenek lehetnek. A kiindulási anyagokat alábbiakban részletesen felsoroljuk: tesztoszteron, 17alfa-metil-tesztoszteron, 16-metilén-17alfa-metil-tesztoszteron, 1-helyzetben dehidrogénezett 17alfa-metil-tesztoszteron, 1-helyzetben dehidrogénezett 16-metilén-17alfa-metiltesztoszteron, tesztoszteronpropionát, 1-helyzetben dehidrogénezett tesztoszteronpropionát, 4-androsztén-3,17-dion, 9alfa-fluor-llbétahidroxi-16-metilén-17alfa-metil-tesztoszteron, 1-helyzetben dehidrogénezett -9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16-metilén-17alfa-metil-tesztoszteron, 1,4-androsztadién-3,17-dion, 9-alfa-fluor~llbéta-hidroxi-17alfa-metü-tesztoszteron, 1-helyzetben dehidrogénezett 9alfa-fluor - llbéta-hidroxi - 17alfa-metil - tesztoszteron, 9alfa-fluor, l,4-androsztadién-llbéta-ol-3,17-dion. A találmány szerint lehetséges továbbá a kardenolid- és bufadién-sor 19-oxoszteroidjeit is előállítani. Kiindulási anyagként ez esetben a cimarint, a hellebrigenineket és a konvallatoxineket használhatjuk fel. Ha a kiindulási karbonilvegyület több karbonilcsoportot tartalmaz, különösen, ha a reakciópartnerként felhasznált Schiff-bázist nagy feleslegben alkalmazzuk, több karbonil-csoportot is átalakíthatunk a megfelelő Schiff-bázisokká. A kapott Schiff-bázisok részben fiziológiásán hatékony terméknek tekinthetők. Ha ezeket gyógy-