150793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos gyógyszerek előállítására

2 150.793 a két szubsztituens alkil-, alkoxi-, alkiltio-, ariloxi- vagy ariltiq-gyök. Az öttagú heterociklusos gyök (Az [I]) képletben szereplő R), mely a 2-es helyzetben kapcsolódik a benztiazol- vagy benzoxazol vázhoz, lehet tiazolil-, izotiazolil-, vagy tiadiazolil-gyök. Amikor az R egy tiazolil-, vagy izotiazolil-maradék, a benztiazol- vagy benzoxazol-vázhoz való kapcsolódása történhet az öttagú heterociklusos gyűrű három szénatomjának bármelyikénél, amint ezt a mellékelt rajzon az A) és B) képletekben a szaggatott vonalak jeleznek. Ha R tiadiazolil-csoport, mely gyűrűjében két nitrogént és egy kénatomot tartalmaz, a gyök kapcsolódása az 1,2,3-tiadiazolvagy az 1,2,4-tiadiazol-gyűrű két szénatomjának egyikénél történhet: (lásd a rajzen a C) és D) képleteket.). A szimmetrikus tiadiazoloknál, vagyis az 1,2,5--tiadiazolnál és az 1,3,4-tiadiazolnál csak egyféle kapcsolódási lehetőség van (E) és F) képletek). A heterociklusos gyök szükség esetében maga is helyettesítve lehet, valamelyik szénatomján egy alacsonyabb szénatomszámú szénhidrogén-csoporttal, mint amilyen pl. egy alacsonyabb szénatomszámú alkil-gyök. E tekintetben az egyetlen korlátozást a kiindulási anyagként alkalmazott szubsztituált tiazolok, izotiazolok vagy tiadiazolok és a benztiazol vagy a benzoxazol közötti affinitás hiánya jelentheti. A tiazol-gyűrű 4-es helyzetében egy kisebb szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített 2-{2'-tiazolil)-benzoxazolok és az izotiazol-gyűrű 3-as helyzetében egy ugyanilyen csoportot tartalmazó 2-(5'-izotiazolil)-benztiazolok, mint amilyenek a 2-(4'-metil-2'-tiazolil)-benzoxazol és a 2-(3'-metil-5'-izotiazolil)-benztiazol említhetők e szempontból példaként. Mint fentebb megállapítottuk, az Rí és/vagy R2 lehet hidrogén, alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, továbbá ariloxi- vagy ariltio-csoport. Jellegzetes példákként említhetők meg e csoportok közül a metil-, az etil-, a propil-, az amil- és az izopropil-gyök, továbbá az alkoxicsoportok — amilyen a metoxi-, az etoxi-, az izopropoxi-, — és m4s hasonló gyökök, valamint az alkiltio-szubsztituenseket képviselő metiltio-, etiltio- és butiltio-gyökök. Ariloxi- és ariltío-csoportokként alkalmasabbak a fenoxi- és feniltio-gyökök, habár kívánt esetben alkilezett fenoxi- és feniltio-gyökök is alkalmazhatók. Bár előnyösebb, ha a benztiazol-, vagy a benzoxazol-gyűrű 5-ös és 6-os helyzetében szereplő helyettesítők legalább egyike hidrogénatom, ez nem lényeges.i feltétel, a találmány kiterjed olyan vegyületek előállítására, melyekben az Rí és az R2

nem hidrogén, hanem egymással azonos vagy egymástól eltérő más gyökök. Az Rí és R2 fenti meghatározás szerinti variálásának csak a kémiai szintézis megfelelő kiindulási anyagainak alkalmassága (affinitása) szab határt. A fentebb közölt (I) képletű vegyületek előállítás többféle eljárással történhet. Az egyik ilyen eljárás o-aminofenol, vagy o-aminotioíenol — mely vegyületek a 4-es és/vagy az 5-ös helyzetben egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, továbbá ariloxivagy ariitio-gyökkel lehetnek helyettesítve, — tiazol-, izotiazol-, vagy tiadiazol-karbonsavval, illetve ezek származékaival való reagáltatásán alapul. Az ilyen karbonsav-származékok közül megfelelnek a halogenidek, az észterek, az amidok és a nitrilek. A reakciót a két kiindulási anyagnak szigorúan ekvimolekuláris mennyiségekben, a szobahőfoknál magasabb hőmérsékleten történő bensőséges összehozásával hajtjuk végre. A benztiazol, vagy a benzoxazol csak a két reagáló anyagnak oldószer nélküli összehozásával is előállítható, bár jobb, ha a reakciót valamilyen szerves oldószerben, különösen valamely aromás szénhidrogénben hajtjuk végre, — mint amilyen a benzol, a toluol, vagy a xilol. A művelet kényelmesen elvégezhető a 70-től 120 C°-ig terjedő hőfoktartományban. Miután a kívánt 2-es helyzetben szubsztituált benztiazol, vagy benzoxazol képződése teljessé vált, a terméket olyan közismert módszerekkel vonhatjuk ki és tisztíthatjuk, mint amilyen az oldószer csökkentett nyomás alatti lehajtása (eltávolítása) és a visszamaradó heterociklusos vegyület átkristályosítása vagy szublimálása. A jelen találmány szerinti vegyületek közül a fenti eljárással előállíthatók a következők: 2-(4'-tiazolil)-benzoxazol, 2-(2'-tiazolil)-benzoxizol. 2-(2'-tiazolil) - 5-metoxi - benztiazol, 2-(4'-izotiazolil)-6-metil-benzoxazol, 2-[4'-(l',2',3'-tiadiazolil)]-benztiazol és 2-(4'-tiazolil) - 5,6-dimetil-benzoxazol. A találmányban ismertetett benztiazolok és benzoxazolok előállítása egy további módszer szerint történhet, kívánt esetben a 4-es és/vagy az 5-ös helyzetben helyettesített o-amino-fenolnak, vagy o-aminotiofenolnak és a nitrogént és ként tartalmazó öttagú heterociklusos gyűrű valamely karboxil-származékának polifoszforsavas közegben való reagáltatásával. Ez az eljárás a iegmegbízhatóbb a találmány szerinti, 2-es helyzetben szubsztituált benztiazolok előállítására. Végrehajtása legelőnyösebben a két reagáltatandó anyagnak ekvimolekuláris arányban való összehozásával történhet olyan közegben, amely 1 súlyrész heterociklusos reagensre számítva 5—2'0 rész polifoszforsavat tartalmaz. A heterociklusos karbonsav vagy maga, vagy pedig valamely rövidszénláncú alkilésztere, vagy amidja alakjában szerepelhet a két kiindulási anyag egyikeként. A reakciót a reakcióelegynek 150—215 C°-on való hevítésével, de legelőnyösebben 180—200 C°-on hajthatjuk végre, 2—4 óra alatt. A 2-es helyzetben szubsztituált benztiazolokat a lehűtött reakeióelegynek vízzel való hígításával, s a savnak valamilyen bázissal — pl. kalciumkarbonáttal, alkálifém-hidroxiddal, vagy — karbonáttal, vagy ammóniumhidroxiddal — való közömbösítésével nyerjük ki. E módszer — noha kívánt esetben használható — kevésbé megbízható a benzoxazol-vegyületek készítésére fentebb ismertetett módszernél, amennyiben az itt leírt, 2-es helyzetben szubsztituált benzoxazolok a megfelelő benztiazoloknál kevésbé stabilak forró ásványi sav jelenlétében. ' A találmány szerint a fent megadott (I) képletnek megfelelő vegyületek szintetizálására egy harmadik módszerként o-aminofenol, vagy o-aminotiofenol — melyek a 4-es és az 5-ös helyzetben hordozhatnak alkil, alkoxi, alkiltio, ariloxi, vagy ariltio csoportokat — és egy tiazolil, izotiazolil, vagy tiadiazolil-aldehid olyan oldószerben való