150793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos gyógyszerek előállítására
150.793 'ó reagáltatása szolgálhat, amilyenek a rövidszénláncú alkoholok, vagyis a metanol, etanol, izopropanol. A reakció gyorsan végbemegy a rajz szerinti (II) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált dihidrobenztiazolin, vagy dihidrobenzoxazolin képződése közben: ahol A, R, .Rí és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben. Ezt a dihidrovegyületet oxidációval alakítjuk át a megfelelő benztiazollá, vagy benzoxazollá; az oxidációhoz használhatunk vas(III)kloridot, ólomtetraacetátot, réz(Il)acetátot, higany{II)acetátot, s más hasonló vegyületeket. • A találmány egy kiviteli módja értelmében a rajz szerinti (III) általános képletű 2-R-benztiazolokat és -benzoxazolokat állíthatjuk elő, ahol A oxigén, vagy kén, R pedig szenet, nitrogént és ként tartalmazó öttagú heterociklusos gyűrű. Amint az szakmabeliek számára belátható, ezek a 5,6-benzo-származékok tulajdonképpen 5,6-diszubsztituált benztiazolok vagy benzoxazolok, melyekben az 5-ös és a 6-os helyzetben szereplő szubsztituenseket együtt egy butadienil-csoport H H H H képviseli (—C=C—C=C—). Ilyen vegyületek kényelmesen készíthetők a fentebb ismertetett módszerek szerint, 2-amino-3-naftolt, vagy 2-amino-3-tionaftolt használva kiindulási anyagként tiazol-, izotiazol-, vagy tiadiazol-karbonsav, illetve ezek származékai mellett. A találmány tárgyát képező előállítási módok segítségével nyerhető 2-es helyzetben egy tiazolil-, izotiazolil-, vagy tiadiazolii-gyököt tartalmazó benztiazolok és benzoxazolok nagyfokú antihelminthikus hatást tanúsítanak, s ezért a háziállatok helminthiasis-ának (helmintóziásnak) gyógykezelésére, vagy megelőzésére használhatók fel. Ilyen célra a szóban forgó vegyületek bejuttathatok az állat szervezetébe orálisan — az állat takarmány-adagjának részeként, vagy az állat ivóvizében oldva, illetve ,,marhasó"-tömbökben foglalva, dozális egységekben, amilyenek a nagyméretű pirulák és a folyékony, ún. „kanalas" orvosságok, továbbá intramuscularis és parenterális injekciók formájában. A legelőnyösebb adagolási módszer és az optimális adag-szint nagymértékben függ attól, hogy a kezelendő állat melyik fajhoz tartozik, milyen súlyos a fertőzés, s hogy az adott vegyületet terápiásán, vagy profilaktikusan használják-e? Az olyan állatok esetében, amilyen a juh, a szarvasmarha és a kecske, a kialakult gyakorlat szerint az állatot az anthelminthikum meghatározott időközönkénti per os adagolásával kezelik. Ilyen célokra nagyméretű pirulák és/vagy folyékony orvosságok használatosak; előbbiekre tipikus példaként szolgálhat az alábbi összetétel: 2-(4'-tiazolil)-benzoxazol 6,0 8 dikalciumfoszfát 1,0 g keményítő 0,702 g guar-gyanta (60-as szitán átszitálva) 0,16 g talkum (6! 0-as szitán átszitálva) 0,11 g magnézium-sztearát (60-as szitán átszitálva) 0,280 g A nagyméretű pirulákat úgy készítjük, hogy az anyagot alaposan összekeverjük, majd a keveréket a 60-as szita résméreténél finomabb szemcsengyságúra aprítjuk. A keverékhez ezután vizes paszta formájában 0,430 g keményítőt adunk, s az így kapott keveréket a szokásos módon granuláljuk. A szemcséket egy 1'0-es résméretű szitán nyomjuk át, és 43—54 C°-on szárítjuk, kb. 8 óra hosszáig. A szárított anyagot utána 16-os résméretű szitán szitáljuk át. Ezt követően a keverékhez hozzáadjuk a guar-gyanta és a keményítő még hátralevő részét, s az egészet alaposan elkeverjük. Ekkor adjuk a keverékhez az egyéb alkatrészeket, amit a végső keverék alapos összekeverése és pirulákká való sajtolása követ. Egy megfelelő „kanalas" orvosság 30 g-jának a következő alkatrészeket kell tartalmaznia: 2-(4'-tiazolil)benztiazol 4,5 g benzalkoniumklorid 0,6 ml habzásgátló emulzió , 0,06 g hidroxietilcellulóz 0,3 g mononátriumfoszfát 0,3 g víz 30,0 -ml-re. Ezeknél az egységekben beadagolt formáknál az anthelminthikum-szintek ésszerű határok között anélkül változtathatók, hogy a keverék egyéb alkatrészeinek mennyiségét meg kellene változtatni. A találmány tárgyát képező előállítási módokkal nyerhető benztiazolok és benzoxazolok a nagyobb háziállatoknak azonban az ún. proteinkoncentrátumokban is adagolhatok, melyeket az ilyen állatok takarmányához kiegészítésként gyakran hozzákevernek. így, az anthelminthikumot 4—30 g/kg-os mennyiségben keverhetjük a takarmányhoz adagolandó protein-koneentrátumhoz; a pontosabb anthelminthikum-koncentráció függ az állat testének nagyságától, valamint attól, hogy a kérdéses állat mennyi koncentrátumot fogyaszt naponta. Sertés gyógykezelése esetében legjobb a benztiazolt, vagy a benzoxazolt 0,'01%-től 0,2 súly%-ig terjedő mennyiségben az állat táplálékába keverni. Ezt kényelmesen úgy hajtják végre, hogy először egy előkeveréket, vagy takarmánykiegészítőt készítenek el. melyeknél az aktív alkatrészt 1—50 súly%~ban valamilyen megfelelő közömbös hordozóanyaggal keverik össze. Ez a hordozóanyag rendesen egy olyan takarmány-alkatrész, mint amilyen a tengeriből történő pálinkafőzés seprője, az ocsu (búzát szennyező gyommagvak + kevés búza), fermentációs maradékok, szójaliszt, silány minőségű búza, stb. Az így készült takarmány-adalékokat azután a rendes takarmányhoz keverik. A találmány tárgyát képező előállítási módok segítségével nyerhető vegyületek részben alkalmasak a helminthek petéinek és lárváinak a gazdaegyed szervezetéből való eltávolítására is. Ezért előszeretettel használják őket olyan esetekben, amikor a cél a betegség megelőzése, vagy a férgek petézésének visszaszorítása. Például, amikor egy helmintózissal fertőzött juhot egyszeri alkalommal 2-(4'-tiazolil)-benztiazol 50 mg/kg-os dózisával kezeltek per os, a juh ürülékének kezelés utáni pete-tartalma 75%-kal csökkent.
