150738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heptapeptid előállítására
2 150.738 Az eljárás fent vázolt kiviteli módja lehetővé teszi, hogy a végterméket kristályos állapotban, és oly nagyfokú kémiai és optikai tisztaságban állítsuk elő, amit más kapcsolási mód vagy más védőcsoportok alkalmazása mellett nem, vagy csak különleges nehézségek leküzdése árán lehet elérni. Ennek megfelelően természetesen a közti termékek is mind kristályosak, analitikailag és optikailag teljesen tiszták. Az eljárás lényege tehát, hogy a könnyen hozzáférhető Glu(OR)2 -t (A7) ismert módszerek egyikével kapcsoljuk Z+ — Ala—OH vagy Z+ — Ala— —NHNH2-vel (A6), így a Z+ —Ala—Glu-^(OR)2 (B6—7) védett dipeptidszármazékot nyerjük. Utóbbiból a Z/r -védőcsoport ismert módon történő eltávolítása után további kapcsolásra alkalmas szabad terminális aminocsoportot tartalmazó dipeptidészter (C6—7) nyerhető. Ezt kapcsoljuk az ugyancsak könnyen hozzáférhető Z: —Gly—OH-val (C5) az ismert . kapcsolási módok egyikével, így a Z + —Gly—Ala—Glu(OR)2 (D5—7) védett tripeptidészterhez jutunk, melynek Z+ -védőcsoportját eltávolítva az említett egyik alappeptidhez, a H— —Gly—Ala—Glu(OR)2-hoz (B5—7) jutunk. A másik alappeptid előállítása céljából L—Asp-(^OR)-t (D4) állítunk elő és ezt. kapcsoljuk az ismert módszerek egyikével Z(C1)—Pro—OH-val (D3). így kristályos állapotban nyerhető a Z(C1)— —Pro— Asp—ß—OR (E'3—4) védett dipeptid félészter, mely alkalmas további kapcsolásra tetszőleges módon a H—Gly—Ala—Glu(OR)2 (E5—7) tripeptidészterrel Ezen a módon, fenli védőcsoportok alkalmazása mellett kristályos állapotban nyerhető a Z<C1)—Pro—Asp (ADR)—Gly—Ala— —Glu(OR)2 (F3—7) védett pentapeptid, melyből ugyancsak kristályos állapotban állítható elő a H_Pro—Asp (/>'OR) — Gly — Ala — Glu — (OR)2 (G3—7) szabad terminális aminocsoportot tartalmazó pentapeptid. A harmadik alappeptid előállítása Z(C1)—Val— —OH (Dl) és —HTyr—OR (D2) tetszőleges módon történő összekapcsolásával érhető el. A nyert Z(C1)—Val—Tyr—OR (El—2) elszappanosítva a Z(C1)—Val—Tyr—OH-t (FI—2), ill. hidrazinhidráttal a Z(C1)—Val—Tyr—NHNH2-t (Gl—2) szolgáltatja. A dipeptid mindkét formája alkalmas további kapcsolásra. Így ismert módon a (G3—7) pentapeptiddel kapcsolva a Z+ •—Val—Tyr—Pro— —Asp (/?OR)—Gly—Ala—Glu(OR)2 védett heptapeptidhez (Hl—7) jutunk, melyből a Z+-védőcsoport ismert módon történő eltávolításával a H—Val—Tyr—Pro—Asp v^OR)—Gly—Ala—Glu— —(OR)2 állítható elő kristályos állapotban. Az említett összes peptidek újak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik. R/1 = a vádőcsoport előzetes eltávolítása (jégecetes — HBr) után n-butanol-jégecet-víz — 4:1:5 elegyben futtatott felszálló kromatogram ninhidrinnel előhíva. B,/1 = n-butanol—jégecet-víz •== 4:1:5 elegyben futtatva ninhidrin vagy Cl2 -f- benzidinnel előhíva. R/3 — i-amilalkohol-piridin-ví'Z = 1:1:2 elegyben futtatva ninhidrin vagy Cl2 + benzidinnel előhíva. Az olvadáspontok meghatározása kapilláris módszer szerint történt, korrekciót nem alkalmaztunk.
