150738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heptapeptid előállítására
150.738 3 1. példa: N-Benziloxikarbonil-L-alaml-L-glutamitisavdietilészter (B6—7) 21,0 g L-glutaminsavdietilészter - hidrokloridot szuszpendálunk 100 ml absz. dioxánban és hűtés közben 12 ml trietílamint adunk hozzá (pH : 8). Néhány perces rázatás után a kivált trietilamin— hidrokloridot kiszűrjük, 100 ml absz. dioxánnal mossuk és az egyesített dioxános • szüredékben feloldunk 19,6 g N-benziloxikarbonil - L-alanint, majd 26,1 g dieiklohexilkarbodiímídet. Éjszakai állás után a kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, 2X20 ml absz. dioxánnal mossuk, majd a szüredéket vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk és 2 n sósavval, majd 5n /o-os NalICO^ oldattal, végül vízzel kirázzuk. Az etilacetátos oldat szárítása után, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot petroléterrel eldolgozva leszívatjuk. 32.0 g (89%) védett dipeptidésztert kapunk, op: 81—83°. Etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva op: 84—86°; fa]D 2 = —29,5° (c =-= 1; etanol) R/2 : 0,96; R/ 3 :0,96; C2 oH 2 807N 2 (408,45) Számított: C 58,8; H 6,9; N 6,9; OC2 H 5 22,1 Talált: 58,8 6,9 7.3 22,1 2. példa: N-p-klór-benziloxikarbonil-L-alanil-L-glutamJnsav-dibenzilészter (B6—7) a) 1.0 g p-klór-benzJloxikarboml-L-alanint oldunk 8 ml absz. dioxánban, majd -f-5°-ra hűtve 0,53 ml trietílamint és utána 0.37 ml klórszénsavtitilésztert csepegtetünk hozzá keverés közben. ';':» órai keverés után 1,82 g glutaminsavdibenziiészter-hidroklorid és 0,69 ml trietilamin 10 ml dioxános oldatát csepegtetjük az elegyhez. 1 órai keverés után éjszakán át hidegen tartjuk. Másnap a reakciókeverékből a dioxánl vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oldjuk, 40 ml etilacetát és 20 ml 0,5 n sósav keverékében. Az etilacetátos részt kirázzuk 0,5 n sósavval. 0,5%-os NaHCO;s oldattal, majd vízzel és szárítás után vákuumban az etilacetátot ledesztilláljuk. A viszszamaradó halványsárga olaj petroléterrel eldolgozva fehér porrá alakul; hozam 1,9 g (87%) védeti dípeptidészter. Op: 94—95°. Etilacetát-petroléter és metanol-víz el egy éből átkristályosítva op: 2; etanol) Rj ' 104 -105°. Mif = - 17,4° (c =•= 0,68; C30H31O7N2CI (567,02) Számított: . N 5,0; Cl 6,3 Talált: 5.3 6,3 b) 3.0 g p-klórbenziioxikarbonil-L-alaninhidrazidot (Op: 177—178°; Számított: N 15,5; Cl 13,1: Talált: 15,3 13,1:) oldunk 14 ml jégecet. 5,5 ml 5 n sósav és 57 ml víz elegyében, rn-vjd —5°-on hozzácsepegtetünk 12,4 ml NaNOz oldatot. A kivált azidot 10 perc keverés után leszívatjuk 5%-os NaHCOa oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk szobahőfokon. Az azid súlya: 2,8 g (90%), op: 42—44°. A terméket 50 ml absz. éterben oldjuk és hozzáadjuk glutaminsavdibenzilészter 50 ml absz. éteres oldatához, melyet 4,6 g hidrokloridból 1,7 ml trietilamin hozzáadása és a trietilammóniumklorid kiszűrése után nyertünk. Éjjelen át szobahőmérsékleten történő állás után az oldatból kevés pelyhes csapadékot kiszűrünk és az éteres oldatot 0,5 n sósavval, majd 5" 0 -os NaHCO;; oldattal, végül vízzel kirázzuk. Szárítás után az étert ledesztilláljuk és a . maradékot átkristályosítjuk etilacetát és petroléter elegyéből. 3,0 g (53%) a) alatt leírt tulajdonságú védett dípeptidészter nyerhető. Op. 104—105°. 3. példa: L-alanil-L-glutaminsavdietilészterklóííiidrát (C6—7) Az 1. példában leírt védett dipephdészterből 24,4 g-t oldunk 244 ml absz. etanol és 6,0 ml tömény sósav elegvében majd az old^ot 12 2 a 10%-os csontszenes palladium 150 nil abv ti nolban elöhidrah kt\ 1 i<jkeht / ><1|UK \ w vw ken addig buboiokoltaMmk U mn o> ngri'i n ir az eltávozó gaz t b<dit-\i/et mai •- n -?,c o sítja meg. A krit.ih/al J { viuu 1 ' inos^ 1 után az alkoh-uos ;lda'>)t ' . *. • p.nnj ih 1 > maradékot abs/ 'Unci < M .1_ )' •. J h 9 _ (l t 1) dipeptidészterkl nhidiatot n\ei 1 1 1, 100 10' ! absz. etanol, ét -j hol a1'*" H 1" > ú > 106 lní |.a] n" =• --19.6° (c ^ 1; etanol) R,.° — 0.73: R/:! =•= 0,78; Ci^hriO-.NaCl (310,77) Számított: N 9.0: Cl 11,4; OCvHr, 29.0 Talált: 8.7 10.8 29.ü 4. példa-N-Ben/iloxikr 1 bm il-^lht ü-i - d 1 1 -«lul iminsr v< ttle. c t Di H \ j pcld b j 1 it dipt u f 1 J v líOd T o 1 16 0 " ol ói ml abs/ nininvi us/| in dunl raid ' Utes ko/oen Ti 1 1 ml mnt << i 1 1 ( "X {píl-f) ^ 1"H >\ t 1 s 1 1 (i'lap lonmmkl >i doi K 1 1 u 1 a -> •>! m s ik t (t i v J 1 t l J\-r cn o u 1 oml n 1 n W 1 <• "> 13 6 Kikiohc vii ib)( J n lt 1 A k 1 amid s' imi 1 \ 1 s nit c 'rui iL]'-? kn alhs ut 111 1 (1 i'i'i J n 1 I 111 jUK t 1 iss ik < s i 1 1 1 d 1 1 b m zai /la patch k i ia (1 ban oldjuk 1 m K a 1 > * 1 1. |c 7 \aIKO ^d lt / " a /t.1 \ Ulli'! to 7al 1 t ki ' n t nn <luk cs ni 1 tu ko IDS? < in ( d vi.,! le /'\ ni1 '12 ' J<- 1. I n (1 üiü 1 ) '0
