150736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett dodekapeptid előállítására

150.736 7 v— 10°-ra és keverés közben 15 ml 5 mólos nátriumnitrit-oldatot csepegtetünk hozzá. Miután a reakcióélegyet 5 percig kevertük, 1O0 ml hűtött etilacetátot csurgatunk be, és további 5 percen át keverjük. Hozzáadunk 250 ml hideg telített konyhasó-oldatot és a vizes fázist elválasztjuk. Ezt kétszer 150 mi etilacetáttal kivonjuk, majd az egyesített etilacetátos oldatokat savmentesre mossuk hűtött 1'0%-os nátriumkarbonát-oldattal, ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk. Összerázunk 17,54 g £ -tozil-L-iizinmetilészter-klórhidrátot (II) 100 ml 10%-os nátriumkarbonátoldattal és 75 ml etilacetáttal. A vizes fázist még kétszer 75 ml etilacetáttal kirázzuk, majd egyesítés után magnéziumszulfáttal megszárítjuk. A iizinészter (II) és az azíd (XIF) oldatait egyesítjük és kb. 150 ml-re töményítjük be vákuumban 35''os fürdőről. Az oldatot két napon át 0°-on hagyjuk állni, majd a kivált kristályokat leszűrjük, etilacetáttal, éterrel mossuk, szárítjuk. Kapur.k 24,0 g (70%) védett tripeptidmetilésztert. Op: 174—176°. [a] £" = —45,5° (c = 1, metanolban). Rf i : 0,97 és Rf 2

: 0,97. C32H43O8N4SCI (679,25). Számított: C 56,5 H 6,4 N 3,3 S 4,7 Cl 4,9 Talált: C 57,0 H 6,4 N 8,3 S 4,9 Cl 4,9 12. példa: L-prolil-L-valü- t

c*-tozil-L l>z 0 m 1i' s/t -klórhidrát (XIX) A védett tripeptidészH i 'vt

> «

T

1

M 1 (

> '

L illetőleg XVIII' esetébej '>') 1 i ni j os brómhidrogénes jégn +t

-i i,

c

1 tás közben állni hagy um Fii H V 1 -> m > töményítettük, 100 ml vi't, ' 10 ) n 1 <• ' 1 c u 1 hozzá, az olaj feloldódik \ k 1 a" C< -d s' -> után az éteres részt 30 ml vi 'cl kim 1 1 11 1 az egyesített vizes részeket iN 1Ö i'

1

1

l 1 * suk ki. A mosott vize1

- oMdtoi u

1 nu tt1 1 oldattal kb. 9—11 pH-ia 1IC;Ü'-IIÍ

IH

m jd a KI\ ' olajos észter-bázist 3X50 *••>' "j

1 1'ki 1

l5

i vonjuk ki, illetve oldjuk íe> s

n -tm

L

d uto oldatot szárítás után SOSH ^ 1 ÍK 1 ll

i ^ juk és vákuumban szai 1 i? puolju1

-\ \ lemaradt olajat 100 ml íztpiooi olb^n iku' k L1

szakán át jégszekrényben dlt

1 i< • ' v • n ' kristályokat szűrjük, Lidc*, uoimj nun <d •. L mossuk. A szabad trip "pt tc\-- 11 1 ISO "> '<V Op: 160—161". [«.}}? = ^7 7 («. - 1 •><• m 1» t

, F.fi :'0,85 és Rf2

: 0,88. Cv

4

Il

;

ioO

t)

K:ibCI (o4/,ll). Számított: C 52,6 H 6,5 N 10.2 S 5,9 Cl 6;

5 Talált: C 52,00 H 6.'5 N 10.2 S 5,7 Cl 6.3 példa: Benzilcxikarbonil-L-arginil-L-prolil-L-valil--f-tozil-L-lizin-metilészter-klórhidrát. (XXI) Keverés közben 13,7 g L-prolil-L-valil-£-tozii~ -L-lizinmetilészter - klórhidrátot (XIX) és 7,7 g benziloxikarborül-L-arginitit (XX) feloldunk 35,0 ml dimetilformamídban (50°-os fürdőben kb. 5 perc alatt). Az oldatot só-jég fürdővel —5C' körüli hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5,15 g DCC-t, valamint 15 ml piridint. A keverési folytatjuk hűtés közben két órán át, majd jégszekrényben negyven órán keresztül állni hagyjuk. A reakció végén a kivált DCTJ-t kiszűrjük, piridinnel mossuk. A szűrletet vákuumban bepárol juk és a párlási maradékot kb. 30 ml vízzel elkeverjük. Az emulziót 1 n sósavval 3-as pH-ra állítjuk be és 10% butanolt tartalmazó etilacetáttal (3X40 ml), majd tiszta etilacetáttal (1X30 ml) kivonatoljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat butanollal telített vízzel, 1 n sósavval, vízzel kimossuk (3—3X.30 ml). A mosás közben kivált DCU-t kiszűrjük. Az összes DCU kb. 4,5 g (80%). A mosott butanolos etilacetát-oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk vákuumban. A párlási maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott védett tetrapeptidészter - klórhidrát 16,7 g {80%). Op: -56,6° 20 93°-on lágyul és 114°-on elbomlik. [*]pu (c =-= 2, metanolban). Rf] : 0,85. CSSHSTOHNRSCI (837,42) Számított: C 54,4 H 6,9 N 13,4 S 3,8 Cl 4,2 Talált: C 54,6 H 6,9 N 13,7 S 3,8 Cl 4,2 14. példa: I.-Ar"'inil~TJ

-prnlil-I

J

-vali]-<;" --tozd-k-li-in-11 'V , m lot'iidi 1 <X/v 11 • lei 1 V(( 1 te ( p •> n <• •> • (XXi) "i,Ü g-jrti 'fill n is i it 1 1 iij'bm ni d h<//a dunv 2 ' A 1 •- ) • • 1 * 1 h , >i ^h , ^n , ' 1' L 1111 >11i\ J I j O II tt n >j t'

( • \u

<]

• I >n \ K 11 1 H iP ft Civil it (ÍM j (ti) )i) pt 1 (^ I17 *-> IjnA 1 t 1 u 1 L r

sf % ririo .T t at| d tíf 1 ( i ( 1 i> ' < 1 d 1 ii 1 i'/u i_ llU- v M 0( J , 1 )ll 4 öl Ouill!) 1 i5

p,. k ÍJ* f- i i k i -> M I u i"1 tf k 'd

1 ik 0 > i' \ •/ f 0 ml ei iji t t Kefiifl-^o n An enn ibti n a' ŰÍ v/i 1,1 \i «eget i 1 vis Cl U) v/i ki> i'-1 ti x luki' \lr du tt \ L apoil halom i^^i i^ozul f > 1-1 > 1 ( tjlai 11 it 1 hut ,ii e^t el\ ^-1 «/•. 11« d t i-> + le» 'bo K ^s 'JV e d iti I 1) h " e^\ *-!-«*- * t nil.i^J Í s/fl ( T

1

-1 i7 i (-J i i" n i) A ve-- . ) »Kai lo - '•-luk ti 1 i/i r 1/ n |d c'el-i-1 i

b' 11,1. i IIPDI IU

H It 1 v 1 iti'v

ki C» 40 ml) (C . !~ 1 - , ' 1 i . \ t

1 r, ki Ildi 1 l V l P ifVni > ' ' .- 1 1 Uk 1) 1 11] 1 I\I'|I b i) 1 1 |U'V I ll, 11 t c 1 A 1U KO(l l O' ill ! ' f -»1,0'v f JI k .»5 " Cb ) zdbet t in * észter-riiklőrhidrátot. [a]/f = —5.30

(c=l, metanolban). Rfj :0,52. C3oH52

0?N

8

&CI

2

(739,76) Számított: N 15,1 S 4,3 Cl 9.6 Talált: N 14,95 S 4,5 Cl 9,3 15. példa: Benziloxikarbonil-L-arginil-L-arginil-L-proIii-L-valil-f-tozil-L-lizin-metilészter-diklórhidrát (XXIII) Melegítés közben feloldunk 3,5 ml dimetili'irmanüdban 1,5 g szabad tetrapeptidésztert