150734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklusos vegyületek előállítására
8 150.734 15. példa: A íenti példák bármelyike szerinti eljárást megismételve, de kiinduló anyagként 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-dimetiloxi-l,2,3,4--6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (OH-axiális) helyett valamely más 2-hidroxi-3~(N,N-diszubsztituált karboxamido)-9,10-diszubsztituált - 1,2,3,4,6,7--hexahidro - llb-H - benzopiridokolin (OH-axiális) vegyületet alkalmazva a megfelelő benzopiridokolin-származékhoz jutunk. A felesleges ismétlések elkerülése érdekében a kísérletek részleteit mellőzve, csupán a felhasznált kiinduló anyagokat soroljuk fel az alábbiakban: 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-10-metil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l Ib-H-lbenzopirídokolin (OH-axiális), 2-bídroxi-3-(N,N-dimetil-karboxamido)-9,10--dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lb-H-benzopiridokolin (OH-axiáli s), 2-hidrcxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)~9,10-di-n-butií-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-diizoamil-1,2,3,4,8,7-hexahidro-l lb-H-benzopiridokolin (OH-áxiális), 2-hidroxi-3~(N,N-di-n-butil-karboxainido)-9-etoxi-10-metoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopíridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N-metil-N-fenil-karboxamido)-9,10-~dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-bidroxi-3-(N-etil-N-feml-karboxamido)-9,10--dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-l lb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N-etil-N-p-tolil-karboxamido)9,10--dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N,N-di-n-propil-karboxamido)-9,10--diizopropoxi-l,2,3,4,6,7--hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-metiléndioxi-1.2.3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10,dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lb-H-benzopiridokolin (OH-axiális), 2-hidroxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-l; 2,3,4,6,7--hexahidro-1 lb-H-benzopiridokolin (OH-axiális) 2-hidroxi-3-(N,N-diizopropil-karboxamido)-1,2,3,4,6,7-llb-H-benzopiridokolin (OH-axiális) 2-hidroxi-3-(N-etil-N-izopropil-karboxamido)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lb-H-benzopiridokolín (OH-axiális), 16. példa: A 4-—15. példákban leírt eljárásokat megismételtük oly módon is, hogy a kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 2-hidroxi-benzopiridokolint mindegyik esetben a tiszta axiális izomer helyett axiális-ekvatoriális epimér-elegy alakjában alkalmaztuk, így pl. ha az 1. példa szerinti eljárás termékét vetettük alá a 4. példában leírt műveleteknek, a 2-acetoxi-3-(N,N-dietil - karboxamido)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro - 1 lb-H-benzopiridokolin axiális és ekvatoriális alakjának epimér-elegyét kapjuk termékként. Hasonló módon, ha ugyanezt a kiinduló anyagot az 5—14. példák bármelyikében leírt eljárásoknak vetjük alá, a megfelelő származékot kapjuk, epimér-elegy alakjában. Hasonló eredményekhez jutunk, ha a 15. példában felsorolt 2-hidroxi-benzopiridokolinokat alkalmazzuk kiinduló anyagként epimér-elegy alakjában: minden esetben a megfelelő származék axiális és ekvatoriális alakját tartalmazó epimérelegyhez jutunk. 17. példa: Az előző példák bármelyikében leírt benzopiridokolin-bázisok nem-toxikus halogénhidrogénsavakkal képezett addíciós sóit, tehát a megfelelő hidrakloridokat, hidrobromidokat és hidrojodidokat, oly. módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzopiridokolin-amid bázist absz. éterben oldjuk, majd a megfelelő halogénhidrogénsav-gázt vezetjük be az oldatba teljes telítődésig, amikor is a kívánt só leválik az oldatból. Az így kapott kristályos terméket azután aceton és éter elegyéből átkristályosítva jutunk a kívánt tiszta hidrohalogenid-sóhoz. így pl. ha 1,0 g 2-acetoxi-3--(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7--hexahidro - llb-H - benzopiridokolin (CH3COO-axiáhs) vízmentes dietiléterrel készített oldatába száraz hidrogénklorid-gázt vezetünk be az oldatnak az említett gázzal való teljes telítődéséig, akkor kristályos csapadék alakjában kapjuk a 2-acetoxi - 3-(N,N-dietil-karboxamido) - 9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 1 lb-H-benzopiridokolin (CHsCOO-axiális) hidrokioridját. 18. példa: Az előző példákban leírt benzopiridokolin-származékok mindégyikének elkészítettük a nitrátját, szulfátját ill. hidrogénszulfátját, foszfátját, ill. savas foszfátját, acetátját, laktat ját, citrátját, ill. savas atrátját, tartarát ját ill. bitartarátját, oxalátját, szukcinátját, maleátját, glukonátját és szacharátját, oly módon, hogy a megfelelő benzopiridokolin-bázist és a kivánt savat molárisán egyenértékű mennyiségekben külön-külön feloldottuk a megfelelő menynyiségű etanolban, majd a két oldatot elegyítettük egymással, azután pedig dietilétert adtunk a reakcióelegyhez, hogy a kívánt savval képezett addíciós sót kicsapjuk az oldatból. Így pl. ha 2-acetoxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 11b - H - benzopiridokolin (CHsCOO-axiális) és tömény kénsav ekvimolekuláris mennyiségeit a fenti módon reagáltatjuk egymással, termékként a 2~acetoxi-3-(N,N-dietiI-karboxamido)-9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (CHsCOO-axiális) kénsavas addíciós sóját kapjuk. 1.9. példa: Száraz, szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő, az alább, felsorolt anyagoknak a megadott súlyarányokban történő összekeverése útján:
