150734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-heterociklusos vegyületek előállítására

130.734 9 2-acetoxi-3-(N,N-dietil-karboxamido)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llb-H-benzopiridokolin (CHsCOO-axiális) 10 súlyrész dikalciumfoszfát 45 súlyrész burgonyakeményítő 20 súlyrész tejcukor 15 súlyrész polivinilpirrolidon 8 súlyrész magnéziumsztearát 2 súlyrész A keveréket megszárítjuk, alaposan összekeverjük, majd tablettákat sajtolunk belőle, oly méretben, hogy egy-egy tabletta 40 mg hatóanyagot tartalmazzon. 20. példa: Száraz, szilárd gyógyszerkészítményt készítünk az alábbi anyagok összekeverése útján: 2-acetoxi-3-(N,N-dietil-karboxarnido)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-11 b-H-benzopirid okolin <OH3

COO-axiális) polietilénglikol (átlagos molekulasúly 6000) tejcukor kalciumkarbonát 30 súlyrész 25 súlyrész 30 súlyrész 15 súlyrész A megszárított szilárd keveréket alaposan összekeverjük, hogy teljesen egyenletes por alakú terméket kapjunk. Ezután lágy, ' rugalmas, ill. kemény zselatinkapszulákat töltünk meg az említett keverékkel, olyan mennyiségben alkalmazva azt, hogy egy-egy tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 21. példa: Vizes propilénglikolos oldatot készítünk oly módon, hogy 2-acetoxi-3-(N,N-dietil - karboxamido)-9,10-dimetoxi - 1,2,3,4,6,7-hexahidro - llb-H-benzopiridokoiint {CH3

COO-axiális) feloldunk propüénglikol és víz e 1 : 3 súlyarányú elegyében, gyenge melegítés közben. A hatóanyagot oly mennyiségben oldjuk, hogy a kapott oldat 5 mg/ml hatóanyagot tartalmazzon. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az oldatot Seitz-szűrőn átszűrve sterilizáljuk. Az így elkészített steril vizes propilénglikolos oldat intramuszkuláris injekciók céljaira használható. 22. példa: A 4—15. példákban leírt valamennyi eljárást megismételtük azzal az eltéréssel, hogy az említett példákban kiinduló anyagként szereplő axiális izomer helyett a megfelelő ekvatoriális izomért alkalmaztuk. így pl. ha 2-hidroxi-3-:(N,N~dietil-karboxamido)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro - 11b - H-benzopiridokolint (OH-ekvatoriális) vetettünk alá a 4. példában leírt műveleteknek, termékként 2-acetoxi-3-(ISr,N-dietil - karboxamido)-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro - llb-benzopirídokolint (CHsCOO-ekvatoriális) kapunk. Hasonló módon, ha ezt a vegyületet az 5—14. példák bármelyikében leírt eljárások kiinduló anyagaként alkalmazzuk, minden esetben a megfelelő ekvatoriális izomer származékhoz' jutunk. Hasonló eredményekhez jutunk akkor is, ha a 15. példában felsorolt további 2-hidroxi-benzopiridokolinok ekvatoriális izomérj ét alkalmazzuk kiinduló anyagként az említett eljárásokban; minden esetben az ekvatoriális izomer alakjában kapjuk a megfelelő származékot. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő benzopiridokolin-származékoknak és ezek savakkal képezett addíciós sóinak, valamint adott esetben az említett vegyületeket hatóanyagként taralmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására — az (I) képletben R hidrogén-atomot, rövidszénláncú (1—5 szénatomot tartalmazó) alkoxi- vagy alkilcsoportot jelenthet, mimellett a két R együtt egy metiléndioxi-csoportot is képezhet, R' 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportot, benziloxi-, alliloxi-, propargil-csoportot, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot, fenil-, p-klórí'eníl, o-metoxifenil, p-tolil-, p-anizil-, triiluormet.il-, 3-piridil- vagy rövidszéníáncú alkilcsoporttal képezett N-monoalkilamino-csoportot jelenthet, míg R" N,N-dietilamino-, N.N-diizopropilarnino-, N-etil-N-izopropilamino-, N-(rövidszénláncú alkil)-N-femlamino- vagy N-(rövidszénláncű alkil)-N-(p-tolil) - amino-csoportot képviselhet — azzal jellemezve, hogy valamely, a (II) általános képletnek' megfelelő 2-hidroxibenzopiridokolint — e képletben R és R" jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — valamely. <R'CO)20, R'COCi vagy R'"NCO általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ez utóbbi képletekben R' jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, RR'" pedig rövidszénláncú alkilcsoportot jelent). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként valamely (R'CO)2

0 vagy R'COCI általános képletű vegyületet alkalmazunk — e képletekben R' 1—6 szénatomos alkilcsoportot, vagy pedig triiluormetil-, fenil-, p-klórfenil-, o-metoxifenil-, p-tolil-, p-anizil- vagy 3-piridilcsoportot jelent — és a reakciót lényegileg vízmentes körülmények között, 20 C° és 140- C° közötti hőmérsékleten, 1—30 órai időtartammal folytatjuk le. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként vala -mely R'COCI általános képletű klórkarbalkoxiésztert alkalmazunk — e képletben R' 1—8 szénatomos alkoxi-csoportot vagy pedig benziloxi-, alliloxi-, vagy propargiloxi-csoportot jelent — és a . reakciót lényegileg vízmentes körülmények között, 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, 5—35 órai időtartammal folytatjuk le. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként valamely R"'NCO általános képletű alkü-izocianátot alkalmazunk — e képletben R'" rövidszénláncú