150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

8 150.732 alfa-metil-4-pregnén-3,20-diont alkalmazzuk, akkor a. megfelelő 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-ont és l'-acil-, 21-acilát, valamint l'-acil-21-acüát származékait kapjuk; és a 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 alfa-metil-{3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 21-ont, továbbá 6 alfa, 21-diíluor-11 béta, 17 alfa - dihidroxi - 16-alfa - metil-{3,2~c)pirazolo-4-pregnén--20-ont és l'-acü-származékát. Fenti eljárásmódok változataként megemlítjük, hogyha kiindulási anyagként 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 béta-metil-4-pregnén-3,20-diont használjuk 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-dion helyett, akkor reakciótermékként egyrészt a megfelelő 6 alfa-flúor-11. béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 béta-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 20-ont, l'-acil-, 21-acilát, valamint l'-acil-21-acilát származékát kapjuk, amelyben a két acilcsoport lehet egyforma vagy egymástól különböző; másrészt a 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 béta-metü^(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és a 6 alfa, 21-difluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 béta-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és l'-acil-származékait kapjuk. Ugyancsak fenti eljárásmódok változataként említjük meg azt, hogyha kiindulási anyagként 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16-metilén-4-pregnén-3,20-diont használjuk 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-dion helyett, akkor az eljárás termékeiként egyrészt a megfelelő 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16-metilén-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-2'0~ont és l'-acil. 21-acilát-, valamint l'-acil-21-acilát származékait kapjuk, amelyben, a két acilcsoport egyforma vagy egymástól különböző lehet; másrészt a 6 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16-metilén-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és a 6 alfa, 21-difluor-ll béta, 17 alfa-dihidroxi-16-metilén-{3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on vegyületeket, illetve l'-acilszármazékait kapjuk. 3. példa: 25 g 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-díont feloldunk 1,5 liter alkoholmentes kloroformban és 5 C°-ra hűtjük jégfürdőben, majd állandó keverés közben hozzáadunk 750 ml hideg tömény sósavat és 750 ml kis metanoltartalmú formaldehidet. Az elegyet eltávolítjuk a jégfürdőről és szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist két ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat két ízben 5%-os nátriumbikarbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk két ízben. Az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal trituráljuk avégett, hogy kristályos szilárd anyaghoz jussunk. A kapott termék a kiindulási anyagból papírkromatográfiás liton kimutatható szennyezéseket nem tartalmaz, azonban az oldószer abszorpciós sávjai közelében ultraibolyás színképében elnyelési foltot mutat (metanol formamidben 2:1 vagy benzol-n hexánban 1:1 oldószerelegyben). Az anyagból 2,425 g-t háromszor átkristályosítunk benzol és n-hexán elegyéből, miáltal 17 alfa, 20,20,21--bisz-(metiléndioxi)-ll béta-hidroxi - 6alfa-metil-4--pregnén-3—ónhoz jutunk, .amely a szintézis következő szakaszaiban' további tisztítás nélkül felhasználható. 400 mg 17 alfa, 20,2'0,21-bisz-(metiléndioxi)-íl béta-hidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3-on 4 ml pi~ riridinben képzett oldatához 400 mg krómtrioxid 4 ml piridinben képzett komplexét adjuk hozzá. Az oldatot alaposan átkeverjük és szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcifjelegyet vízre öntjük, majd a vizes keveréket előizör éterrel, később kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített éteres és etilacetátos kivonatokat híg vizes kénsavval 0 C°-on mossuk, ezt követőleg pedig vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist ezután megszárítjuk, az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó kristályos anyagot etilacetátéter elegyéből átkristályosítjuk, hogy a 17 alfa, 20,20,21-bisz-(metiléndioxl)-6 alfa-metil-4-pregnén-3,ll-diont kapjukj 1,350 g 17 alfa, 20,20,21-bisz-(metiiéndioxi)-6 alfa-metil - 4-pregnén - 3,11-diont feloldunk 23 ml vízmentes forró benzolban, a keletkező oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,96 ml frissen desztillált etilformiátot adunk hozzá. Á levegőt a rendszerből nitrogénnel kiűzzük és 560 mg nátriumhidrid ásványolajban diszpergált 58%-os szuszpenzióját adjuk hozzá. A rendszert ismét nitrogénnel telítjük és a reakciókeveréket mágneses keverővel szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet ezután nátriurn-dihidrogén-foszfát telített vizes- oldatának feleslegére öntjük és a terméket négyszer benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat háromszor vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó nyersterméket éterben oldjuk és nátriumsójaként tisztítjuk tovább, amelyet 10%-os nátriumkarbonát vizes oldatban való átoldásával kapunk. Az alkalikus vizes kivonatot ismét átsavanyítjuk telített vizes nátriumhidrogén-foszfát oldat feleslegével és éttérrel, valamint kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, miáltal 17 alfa, 20,20,21-bisz - (metiléndioxi) - 2-hidroxi - metilén-6 alfa-metil-4-pregnén-3,ll-diont kapunk. A 850 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-2-hidroxi-metilén-6alfa-metil-4-pregnén-3,ll-diont feloldjuk 9,2 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 0,16 ml abszolút etanolban oldott 0,16 ml hidrazinhidrátot. Az elegyet nitrogén légkörben 45 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot három ízben hideg vízzel mossuk és a keletkező amorf szilárd terméket nagyvákuumban 80 C°-on szárítjuk,, miáltal a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll-onhoz jutunk. 100 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-6 lalfa-metil(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll-ont 2 ml : piridinben oldunk és 1 milliekvivalens mennyiségű ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni