150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.732 9 hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kánsavval (míg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz), és végül vízzel neutrálisra mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószert utána 40 C°-on vákuumban ledesztiliáljuk, a desztillálás eredményeképpen l'-acetil-17 alfa, 2'0,20,21-bisz(metiléndioxi)-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11-ont kapunk, amelyet víz hozzáadásával és ezt követő szűréssel különítünk el. A fenti eljárásmód alkalmazásával, de ecetsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségben propionsavanhidrid vagy egyéb, az általános leíró részben említett acüezőszerek felhasználásával, a megfelelő l'-acilszármazékot kapjuk. 720 mg r-acetil-17 alfa, 20,2'0,21-bisz(metiiéndioxi)-6 alfa-metil - (S^O-cJpirazolo - 4-pregnén-ll-ont gőzfürdőn 24 ml 60%-os hangyasavval 30 percig melegítünk. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk vízfürdőn kb. 50 C°-on. A maradékról még négy ízben n-hexánt párolunk le, majd 60 C°-on nagy vákuumban amorf szilárd anyaghoz jutunk, amely 17 alfa, 21-dihidroxi-6 alíf

a-rnetil-(3,2--c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-dion és l'-acetil-21-formiloxi-17 alfa-hidroxi-6 alía-metil~(3,2~c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20-dion keveréke, amely kromatográfiás úton különíthető el egymástól. Az előbbi nyerstermékből 500 mg-nyi mennyiséget 2,4 ml tiszta metanolban oldunk és 0,9 ml J ,33 n rnetanolos nátrium-metoxid oldattal, szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben 10 percig reagáltatjuk. Az alkoxidet ecetsavval semlegesítjük, a reakcíóelegyet megszárítjuk és n-hexánt desztillálunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, majd kiszűrjük és sűlyáílandóságig szárítjuk, miáltal a 17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2~e)pirazolo-4-pregnén-ll ,20-diont kapjuk. 100 mg l'acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3.2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion 2 ml piridinben képzett oldatához 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk. Az acilezett keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz) és végül vízzel mossuk semlegesre. Az etilacetátos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldatot ezután 40 C° körüli hőmérsékleten vákuumban desztilláljuk. A 17 alfa, 21-dihidroxi-6alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-dion-l', 21 diacetátot víz hozzáadásával és ezt követő szűréssel különítjük el. Fenti eljárásmóddal azonban egyenértékű menynyiségben propionsavanhidrid vagy egyéb, az általános leíró részben felsorolt acilezőszer felhasználásával ecetsavanhidrid helyett a megfelelő r-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)-pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion-21-aeilát-származékai nyerhetők. Ugyancsak fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)-pirazolo-4-pregnén-ll-on alkalmazásával, valamint egyenértékű mennyiségben, az általános leíró részben felsorolt acüezőszerek felhasználásával megfelelő T-acil-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20-dion - 21-acilát származékait kapjuk. 85 mg r-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metií-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-11, 20-diont feloldunk 0.5i

ml piridinben, 0 C°-ra hűtjük le és hozzáadunk 0,015 ml metánszulfokloridot. A reakcíóelegyet 0 C° közelében egy óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk ás a kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon termék gyanánt az r-acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-dion-21-mezilátját kapjuk. 180 mg l'acetil-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-^,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-dion-21-mezilátot 10 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 300 mg nátriumjodidot. A keletkező keveréket visszacsepegő hűtő alatt melegítjük egy óra hosszat, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel felhígítjuk. Az ily módon kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva az r-acetii-17 alfa-hidroxi-21-jód-6 alfa-rnetil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-diont kapjuk. Az l'-acetil-17 alía-hidroxi-21-jód~6 alfa-metil~(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-diont feloldjuk 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében. A keletkező szuszpenziőhoz 500 mg nátriumbiszulíi iet adunk és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt melegítjük egy óra hosszat. A reakcíóelegyet aztán visszahűtjük, vízzel hígítjuk és a kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, megszárítjuk és etiiacetátból átkristályosítva a 1'-acetil-17 alfa-hidroxi-6 alfa-metil-(3,2-e)pirazolo-4-pregnén-ll, 20-diont kapjuk. 62 mg l'-acetil-17 alfa, 21~dihidroxi-6 aifa~me~ til-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,2i0-dion-21-m.ezilátot 1 ml fíissen desztillált vízmentes dimetilformamidben oldunk és annyi káliumfluoridet adunk hozzá, hogy az oldat utóbbira telítetté váljon. Az elegyet 110 C°-on 20 óra hosszat hevítjük. A kihűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformos extrahálással kioldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és ezt követőleg szárazra pároljuk. A keletkező termék az l'-acetil-17 alfa-21-epoxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion és l'-acetil-21-fluor-17 alfa-hidroxi-6 alfa-metil-(9,2~c)-pirazolo - 4-pregnén-ll,20-dion keveréke, melyek megoszlásos kromatográfia vagy pedig szilikagéles kromatografálással választhatók szét. Fenti eljárásmódok szerint azonban 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6-alfa, 16 alfa-dirnetil-4-pregnén-3,20-dion kiindulási anyagból 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-dion helyett, az alábbi megfelelő vegyületeket kapjuk: 17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa, 16 alfa-dimetil-(3,2-e)-pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion, l'-acil-, 21-acilát-, valamint l'-acil-21-acilát származékai, melyekben a két acilcsoport lehet egyforma vagy különböző; 17 alfa-hidroxi-6 alfa, 16 alfa-dimetil-(3,2-c)pira~ zolo - 4-pregnén - 11,20-dion, 21-fluor-17 alfa-hid-