150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

18 150.732 vagy az általános leíró részben említett egyéb acilezőszert felhasználva, a megfelelő l'-acilszármazékot kapjuk. 25 mg r-acetil-17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-S alfa - metil - (3,2-c)pirazolo-4--pregnéii-11-ont gőzfürdőn 5 ml 60%-os vizes hangyasavval melegítünk 30 percig. A reagens feleslegét vákuumban 50 C° körül vízfürdőről eltávolítjuk. A maradékról n-hexánt desztillálunk le. A maradékot acetonban oldjuk és n-hexánnal kiválasztjuk, amorf szilárd alakjában az l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa - metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion és az l'-acetil-9 alfa-fluor-21-formiloxi-ll béta, 17 alfa,-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-)pirazolo-4~pregnén-20-on keverékét. Utóbbi nyerstermékből 500 mg-t feloldunk 2,4 ml tiszta metanolban és 0,9 ml 1,33 metanolos nátriummetoxid oldattal szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben tíz percig reagáltatjuk. Az alkoxidet ecetsavval semlegesítjük és a keveréket megszárítjuk, majd n-hexánt desztillálunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, mikor is 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa - metil - (3,2-c)pirazolo-4--pregnén-ll,20-diont kapunk. 100 mg r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa - metil - (3,2 - c)pirazolo - 4 - pregnén-11,20-diont 2 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perc állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz), végül vízzel mossuk (míg a vizes fázis semleges lesz). Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert azután ledesztilláljuk 40 C° közelében vákuumban. A 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa - metil - (3,2-c)pirazolo-4--pregnén-ll,20-dion-r 21-diacetátot víz hozzáadásával és azt követő szűréssel nyerjük ki. Fenti acilezéssel, de ecetsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségű propionsavanhidrid vag;/ az általános leíró részben felsorolt egyéb acilezőszer felhasználásával a megfelelő l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion 21-acilátot kapjuk. Fenti eljárásmódokkal, de 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-11,20-dion kiindulási anyagból és egyenértékű, az általános leíró részben leírt acilezőszert használva a megfelelő l'-acil - 21-acilát származékot kapjuk. 85 mg r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20--diont feloldunk 0,5 ml piridinben és 0 C°-ra hűtjük, majd 0,015 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. A keletkező reakcióelegyet 0 G° közelében kb. 1 órát át állni hagyjuk. Majd vizet adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva az l'-acetil-O alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metil-(3;

2-c)-pirazolo-4-pregnén - 11,20-dion - 21-mezilátot kapjuk. 180 mg l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alía-metil-{3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20--dion-21-mezilátot 10 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 300 mg nátriu.mjoditíot. A keletkező keveréket visszacsepegő hűtővel forraljuk kb. egy órán keresztül és a reakcióelegyet. szobahőmérsékletre hűtjük, végül vízzel hígítjuk. A kiváló anyagot (szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítva az r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-21-jód-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazola - 4-pregnén - 11,20--diont kapjuk. Az r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-21-jód-6 alía-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén~ll,20-diont feloldjuk 5 ml víz és 5 ml etanol keverékében. A keletkező szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitet adunk és a keveréket visszacsepegő hűtővel egy óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük, majd vízzel hígítjuk és a kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítva r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-6 alfa - metil-(3.2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-diont kapunk. 62 mg' l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa-metíl-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion 21--mezilátot 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidben szuszpendálunk és annyi káliumfluoridet adunk hozzá, hogy telített oldatot nyerjünk. A keverékett 110 C°-on 20 óra hosszat melegítjük. A lehűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos oldatot megszárítjuk és szárazra pároljuk. A keletkező termék l'-acetil-17 alfa, 21-epoxi-9 alfa-fluor-6 alfa - metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-11,20-dion és l'-acetil-9 alfa, 21-difluor-17 alfa-metil-3,2-c)-4-pregnén-ll,20-dion keverékét kapjuk, mely vegyületek megoszlásos kromatográfia vagy szilikagéles kromatografálás útján választhatók szét. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 alfa-dimetil - 4-pregnén - 3,20-diont alkalmazva 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-dion helyett az alábbi vegyületeket kapjuk: 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa, 16 alía-dimetil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion, l'-acil, 21-acilát, valamint l'-acii-21-acilát származékai, melyben a két acilcsoport lehet azonos vagy különböző; 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-6 alfa, 16 alfa - dimetil-(3,2-c)pirazolo-4--pergnén-11,20-dión és a 9 alfa, 21-difluor-17 alfa-hidroxi-6 alfa, 16 alfa-metil-{3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion és l'-acilszármazékai. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-4-pregnén-3,20-diont alkalmazva, 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-dion helyett termékként a következő vegyületek keletkeznek: 9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-(3,2-c)-pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion és 21-acetátja, valamint 9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20-dion és 9 alfa, 21-difluor-17 alfa-hidroxi-6 alfa, 16 béta-di- *. metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11,20-dion és 1'-acilszármazékai. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-