150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.732 17 kloridot, 383 mg/1,1 egyenérték) N-klór-borostyánkősavimidet, majd 104 mg vízmentes sósavat, melyet 1 ml tetrahidrofuránban oldottunk fel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük és a végén 400 ml vízre öntjük. A keletkező keveréket szűrjük, a kiszűrt anyagot vízzel mossuk és szárítva a nyers terméket kapjuk. Acetonból átkristályosítva a tiszta 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi - 4-pregnén-3,20-dion-21~acetátot kapjuk. 1,0 g 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21-dihidroxi-4-pregnén - 3,20-dion-21-acetáthoz 70 ml 0,27 n metanolos perklórsavat adunk és szobahőmérsékleten 17 órát keverjük. A reakciókeveréket 200 ml vízre öntjük és szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers termék acetonból átkristályosítva 9 alfa, 11 béta-diklór-17 alfa, 21--dihidroxi-4-pregnén-3,20-dion. 1,0 g 17 alfa, 21-dihidroxi -4,9(1 l)pregnadién-3,20-dion-21-acetátot és 4 g litiumklorid 40 ml jégecetben képzett oldatához, melyet 0—5 C°-ra hűtünk, hozzáadunk 295 mg N-bróm-borostyánkősavimidet, majd 104 mg sósavnak 1 ml. vízmentes tetrahidrofuránban képzett oldatát. A keverést szobahőmérsékleten 3 óra hosszat folytatjuk és a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, majd szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és megszárítva a nyers terméket kapjuk. Acetonból átkristályosítva a 9 alía-bróm-11 béta-klór-17 alfa, 21-dihidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21-acetátot kapunk. 1 g 9 alfa-bróm-11 béta-klór-17 alfa, 21-dihidroxi-4~pregnén-3,20-dion-21-acefátot és 70 ml 0,27 rí metanolos perklórsav szuszpenzióját 17 óra hoszszaf szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk és szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is nyers terméket kapjuk, melyet acetonból átkristályosítva a 9 alfa-bróm-11 béta-klór-17 alCa-21--ciihidroxi-4-pregnén-3,2'0-diont nyerjük. 7, példa: 10 g 9 alía-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-G alfa-meül-4~pregnén-3,20-dion 475 ml alkoholmentes kloroformban képzett szuszpenziójához 300 ml rneiilénkloridot adunk, kb. 5 C°-ra hűtjük jégfürdőben és állandó keverés közben 189 ml hideg tömény sósavat adunk hozzá, majd 189 ml kis metanoltartalmú formaldehidet. Az elegyet a jégfürdőről eltávolítjuk ós szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd 5%-os szódabikarbóna oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékról három ízben metanolt párolunk le. Majd forró metanolt adunk hozzá és a terméket szűrjük, ezután metilénklorid és n-hexán keverékből átkristályosítjuk, amikor is 17 alfa, 20,2Ö,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3--ont kapunk. 400 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndíoxi)-9 alfa-íluor-11 béta-hidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3-ont 4 ml piridinben oldunk és hozzáadjuk 400 mg krómtrioxid 4 ml piridinnel képzett komplexét. Az elegyet erőteljesen átkeverjük és azután egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket vízre öntjük és a vizes keveréket éterrel, majd két ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat híg vizes kénsavval mossuk kb. 0 C°~or>, majd vízzel neutrálisra mossuk. A szerves fázisokat ezután leszárítjuk, az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradék kristályos anyagot etilacetátból és éterből való átkristályosítással tisztítjuk, miáltal 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-6 alfa-metil-4-pregnén-3-l 1-diont kapunk. 500 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9-alfa-fluor-6 alfa-metil-4-pregnén-3,l 1-diont 8,5 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk és 0,15 ml frissen desztillált etilformiátot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk és 225 mg nátriumhidridet adunk hozzá 58%-os ásványolajos szuszpenzióban. A rendszert ismét légtelenítjük és nitrogénnel telítjük. A reakcióelegyet nitrogén légkörben 30 percet reagáltatjuk, majd 0.2 ml etilformiátot adunk hozzá és az elegyet mágneses keverővel szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A keveréket nátrium dihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegére öntjük és a terméket négy ízben benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat háromszor vízzel mossuk és nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a nyers terméket kapjuk, melyet éterben oldunk és nátriumsója alakjában tisztítjuk tovább, melyet 10%-os nátriumkarbonát oldattal való extrahálás útján kapunk. A vizes alkalikus kivonatokat ismét átsavanyítjuk telített vizes nátriumdihidrogénfoszfát oldat feleslegével és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáton megszárítjuk és bepárolva a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi) - 9-alfa-fiuor-2-hidroximetilén-6 alfa-metil-4-pregnén-3,l 1-diont kapjuk. 65 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)~9-alía~ --fluor-2-hidroxímetiién-6 alfa~metil~4-pregnén~3,ll-diont 0,7 ml abszolút etanolban oldunk és 0,12 ml abszolút etanolban oldott 0,12 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. Az elegyet szárazra pároljuk vákuumban. A maradékot ismét feloldjuk kloroformban és petrolétert hozzáadva szilárd anyagként a 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9--alfa-fluor- 6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-11-ont nyerünk. 100 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-6 alfa~metil-(3,2-e)pirazolo-4-pregnén-ll~ont 2 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 1 milliekvivalens ecetsavanhidridet. Az acilezett elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 pefc állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval {míg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbónával (míg a vizes réteg pH-értéke 8 lesz), és vízzel mossuk (míg a vizes réteg pH-értéke semlegesnek felel meg). Az etilacetátos oldatot vízmentes íiátriumszulf áton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk 40 C° közelében vákuumban, mikor is l'-acetil-17 alfa, 2'0,2O,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-6 a1fa~metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll-ont kapunk. Fenti acilezéssel, de ecetsavanhidríd helyett egyenértékű mennyiségben propionsavanhidridet