150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.732 13 etilformiátot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiűzzük és 225 mg náfriumhidridet adagolunk be 58%-os ásványolajban képzett szuszpenzió alakjában. A rendszert ismét nitrogénnel telítjük. A reakcióelegyet nitrogén légkörben 30 percen keresztül keverjük, miután 0,2 ml etilformiátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át mágneses keverővel keverjük. A reakcióelegyet a reagáltatás után telített nátriumdihidrogénfoszfát vizes oldatának feleslegére öntjük és a terméket négy ízben benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat három ízben vízzel mossuk és nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a nyersterméket éterben oldjuk és nátriumsója alakiában tisztítjuk tovább, amelyet 10%-os nátriumkarbonátos oldattal való kivonás útján kapunk. A vizes alkalikus kivonatot ismét átsavanyítjuk nátriumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegével és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, melynek folytán 17 alfa, 20.20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-2-hidroximetilén-4-pregnén-3,l 1-diont kapunk. 65 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz{metiléndioxi)-9alfa-fluor-2-hidroximetilén - 4-pregnón-3,ll-diont feloldunk 0,7 ml abszolút etanolban és 0,12 ml abszolút etanolban oldott 0,12 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt nitrogén légkörben 45 percig forraljuk és aztán v ihinn h ,i MIP/H prolink A. iO", ,ao kf 1 felöl"] ik kieioK lüoiii -s n i I1HJ

II

">r\ rk t,o '* Vo, j1

•

H " < ' ->+ "> . < 'l'"0 "-i - d-it Itudi ^ y

>

'ii^ r

\

< " > 11 v e Hui 11- ni k,[ i 1 ,JO ,< ir

<

>o >o : • > ,* ) IllJ '.'i1

'

' l

I ^i ' < > r, ! di ' il " í' - ' i 1 , (I--I i | t

i« ' - i I C ( ,-1 n t 1 i,l! k l n 'd •> >Ji i i r " ' in

iiie'

i zu n !'

s

11 n n ii

n' «til if i old iJ

o„

\ i ítpv i i'i infii ' (oi /a 11 >' A/ i I < >r /p n

1

<

i i0 ' K n i iii i' tlh 1

1 • J 7 JH ">' ., l ''" "tiJ II M)

'L Jl l ' ) -(.) I I i') Jt ezi ii if i i \u' k < tCi1

^/

1 ec v, 3

v

jnh rí i CL'VP) L Ipku TI1

.

!>lSPgi1 Uiopni aWllllldl dck 1 id1

) az , 11 i1 i in Teil) j ,'b íi i'liOnu e^/tb Clip/u ii'l -\' gfc^- ik atki a meglelik 1 -.'( 1-szarmazekokat kap] uk. 25 mg r-aeelil-17 alfa, 20,20,21 -bisz(meülcndioxi)-9 alfa-fluor-{3,2-c)pirazolo - 4-pregnén - 11-ont gőzfürdőn felmelegítjük és 30 percen át reagáltatjuk 5 ml 60%-os vizes hangyasavval. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk vízfürdőről kb. 50 C°-on. A maradékról n-hexánt desztillálunk le. A maradékot ezután acetonban oldjuk fel és n-hexánnal csapjuk ki. Amorf szilárd termék alakjában l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21--dil"iidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-dion és l'-acetil-21-formiloxi-9 alía-ÍTuor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on keverékét kapjuk, mely vegyületek kromatográfiás úton választhatók szét. Az előbbi vegyületből 500 mg-ot feloldunk 2,4 ml tiszta metanolban és reagáltatjuk 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetoxid oldattal, szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben 10 percig. Az alkoxidet ecetsavval semlegesítjük és a reakcióelegyet szárítjuk, majd n-hexánt desztillálunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, hogy 9 alfa-fluor-17 alfa-21-dihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-ll,20-diont kapjunk. 100 mg r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi - (3,2-c) - pirazolo - 4-pregnén - 11,20 - diont 2 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 0,5 ml propionsavanhidridet. Az acilezett elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. Kb. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes szódabikarbóna oldattal (míg a vizes réteg pH-értéke 8 lesz) és végül vízzel semlegesre mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldatot vákuumban 40 C° közelében ledesztilláljuk. Az r-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21--dihidroxi-(3,2-c)pirazolo - 4--pregnén-ll,2'0-dion-21--nrnpionát víz hozzáadásával és azt követő szűpl k 1 u1^

( -1 i i"'1

7

t

Ikdt ai v i< bal ' -^ )"i M-J ihv v pi íru 9\nn7

i

dud i++

i

F it' i ^i Ű bin «fn r>vii > h 'i I1 i ^ -< - lv-i i i 'iL I1 i (o -'7 i' ->

_ t- h'vr1

/ ' )' 1 ( -> 1P1 11 J) 11 1 'I -HC ' l L ti n1

i TU 1 U ' I Cl] '1 '-i i 1 i J h

i io -17 i >( \ >i T^V)_Í- roni-all20-ü *- -a aliili lton s^ben v í ! 1 Í p J ->i l ( kú > 4

/ uki 1' iL cll« l - '1- '1-i ' i. L i Ml -L n » -i l-t ->i" hí 17 h "' d h.1

-"'Im.'i'ní'-i i ) ! "'''-> ' "! M "lk ">

iij i,Pi IP^UI-" il 0 C l i e ic~7d,i "i 1

l Ui 'in ' <l i \ i r '

( iOI t «1 I; t ) ft 1 rlii ii iia v ] lk. I , i IM )ikr hp v

n'it ik f ^ k!való i / •- 1 111

!

• i ii.k \ ' r mi uk m^g^ai i l-«1

l-l

.VilUui-n nl^i °1-Jih ^oy (^ '-t)piici.olo 4-pip£.nen-ll,20-dion-2l-mc-zilatot kapunk. 180 mg l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa, 21-dihidroxi-{3,2-c)pirazolo-4-prsgnén-ll,20-dion-21-mezilátot feloldunk 10 ml acetonban és hozzáadunk 300 mg nátriumj odidot. A keletkező reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alatt melegítjük kb. egy óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva a l-acetil-9 alfa-fluor-]7 alfa-hidroxi - 21-jód-(3,2-c)pirazolo-4--pregnén-ll,20-diont kapjuk. Az l'-acetil-9 alfa-fluor-17 alfa-hidroxi-21-jód-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-ll,20-diont feloldjuk 5