150732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
12 150.732 adunk és a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forraljuk kb. egy órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A terméket vízzel mossuk, megszárítjuk és etilacetátból átkristályosítva az l'-acetil-ll béta, 17 alfa-dihidroxi-16 alfa-metil~(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-ont kapjuk. 62 mg l'-acetil-ll béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-(3,2-c)pirazolo-16 alfa-metil-4-pregnén-20-on-2i~ mezilátot 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidben feloldunk és ehhez annyi vízmentes káliumfluoridot adunk, amennyi telített oldat képzéséhez elegendő. A reakcióelegyet ll'O C°-on 20 órán át hevítjük. Majd vizet adunk a lehűtött oldathoz és a terméket kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A keletkező termék '-acetil-17 alfa,21--epoxi-11 béta-hidroxi-16 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és l'-acetil-21-fluor-ll béta, 17 alfa-dihidroxi-16 alfa-metil-(3,-2-e)pi rázol o-4-pregnén-2'O-on keveréke, amelyek vagy megoszlásos kromatográfia vagy szilikagélen való kromatografálás útján választhatók szét. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-4-pregnén-3,20-diont alkalmazva, 11 béta, 17 alfa, 21--trihidroxi-16 alfa-metil - 4-pregnén-3,20-dion helyett, akkor a megfelelő alábbi származékokat kapjuk: 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-preg:ién-20-on l'-acil, 21-acilát, valamint l'-acil-21-acilát származékai, amelyekben a két acilcsoport lehető egyező vagy különböző; 11 béta, 17 alfa-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)-pirazolo-4-pregnén-20-on és a 21-fluor-ll béta, 17 alfa-dihidroxi-6 alfa-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és l'-acilszármazékaí. Ugyancsak fenti eljárásmódokkal, de 11 béta, 17 alfa-21~trihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-4--pregnén-3,2i0-dion kiindulási anyagból 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-4-pregnén-3,20--dion helyett a következő megfelelő vegyületeket kapjuk: 11 béta, 17 alfa-21-trihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-{3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on, l'-acil, 21-acilát, valamint l'-aeil-21-acilát származékai; amelyben a két acilcsoport egyező vagy eltérő lehet; a 11 béta, 17 alfa-dihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-2'0~on és a 21--fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-6 alfa, 16 béta-dimetil-{3.2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on és l'-acilszármazékai. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-16-metílén - 4-pregnén - 3,20-diont felhasználva 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-4-pregnén-3,20--dion helyett az alábbi megfelelő vegyületeket kapjuk: 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa-metil-16 metilén - (3,2~c)pirazolo - 4-pregnén - 20-on, l'-acil, 21-acilát- és l'-acil-21-acilát származékai, amelyben a két acilcsoport lehet egyező vagy különböző; 11 béta, 17 alfa-dihidroxi-6 alfa-metil-16--metilén-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-20-on és a 21--fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-6 alfa-metil-16 metilén-{3,2-c)pirazolo - 4~pregnén-20-on és l'-acilszármazékai. Fenti eljárásmódokkal, de kiindulási anyagként 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-6 alfa, 16 alfa, dimetil - 4-pregnén-3,20-diont felhasználva 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil~4-pregnén-3,2í0-dion helyett, az alábbiakban felsorolt vegyületeket nyerjük: 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 béta-metil-(3,2-c)pirazolo-4-pregnén-20-on, l'-acil, 21- valamint l'-acil-21-acilát származékai; amelyben a két acilcsoport lehet azonos vagy eltérő; a 11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 béta-metil-(3,2--c)-pirazolo-4-pregnén-2Ü-on és a 21-fiuor-ll béta, 17 alfa - dihidroxi-16 béta-metil-(3,2-e)pirazolo~4--pregnén-20-on és l'-acilszármazékai. Fenti eljárásmódokkal végül, ha 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16-metilén - 4-pregnén-3,20-dion vegyületet használunk kiindulási anyagként 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16 alfa-metil-4-pregnén-3,20-dion helyett az alábbi megfelelő vegyületeket kapjuk: 11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-16--metilén-(3.2-c)pirazolo - 4-pregnén - 20-on, l'-acil, 21-acilát, valamint l'-acil-21-acilát származékai, amelyben a két acilcsoport egyező vagy eltérő lehet; továbbá a 11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 metiién-(3,2-c)pirazolo - 4-pregnén-2'0-on és a 21--fluor-11 béta, 17 alfa-dihidroxi-16 metilén-(3,2-c)-pirazolo - 4-pregnén-20-on és ezen vegyületek 1--acilszármazékai. 5. példa: 10 g 9 alfa-fluor-11 béta, 17 alfa, 21-trihidroxi-4-pregnén-3,20-diont feloldunk 475 ml alkoholmentes kloroform és 300 ml metilénklorid elegyében, 5 C°-ra lehűtjük jégfürdőben, majd állandó keverés közben hozzáadunk 189 ml hideg tömény sósavat és ezután 189 ml kis nietanoltartalmú formaldehidet. A reakcióelegyet a jégfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A reakció végén a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd 5%-os szódabikorbóna oldattal végül ismét vízzel. Az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékról három ízben metanolt desztillálunk le. Majd a maradékhoz forró metanolt adunk hozzá, a terméket metilénklorid és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor is 17 alfa, 20,2Ű; 21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi-4-pregnén-3-ont kapunk. 400 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz,(metiléndioxi)-9 alfa-fluor-11 béta-hidroxi - 4-pregnén-3-ont feloldunk 4 ml piridinben, az oldathoz pedig hozzáadjuk 400 mg krómtrioxid 4 ml piridinnel képzett komplexét. Az elegyet erőteljesen átkeverjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes keveréket éterrel, majd kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített éteres és etilacetátos kivonatokat híg vizes kénsavval mossuk 0 C° körül, végül vízzel semlegesre mossuk. A szerves oldószeres fázist aztán megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla és a maradék kristályos anyagot éteretilacetát elegyéből átkristályosítjuk, miáltal 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9 alfa-íluor-4-pregnén-3,ll~diomioz jutunk. 500 mg 17 alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi)-9-alfa-fluor-4-prsgnén-3,ll-diont szuszpendálunk 8,5 ml vízmentes benzolban és 0,15 ml frissen desztillált
