150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

B 150.731 gével ismét megsavanyítjuk és éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon 17alfa,20,20,2'l - bisz{metiléndíoxij-llbéta-hidroxi - 2-hidroximetilén - 16alfa-metil-4,6-pregnadién-3-ont kapunk. 850 mg 17alia,20,20,21-bisz(meüléndioxi)-llbéta-hidroxi-2-hidroximetilén - 16alfa-metil-4,6-pregnadién-3-ont 9,2 ml abszolút alkoholban oldunk és 0,16 ml abszolút alkoholban oldott 0,16 ml hidrazinhidráttal kezeljük. Az elegyet kb. 45 percig nitrogén légkörben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot hideg vízzel háromszor mossuk és a kapott amorf szilárd anyagot nagy vákuumban 80°-on egy órán át szárítjuk, miáltal 17alfa,20,20,21-bisz{metiléndioxi) - 16alfa-metil-(3,2--c)pirazol-46-pregnadién-llbéta-olt kapunk. 720 mg 17alí'a,20,20,21-bisz(metiléndioxi)-16aíía-metil - (3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-l lbéta-olt 24 ml 60'%-os vizes hangyasav-oldattal kb. 30 percig gőzfürdőn hevítjük. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk hőforrásul kb. 50°~os vízfürdőt használva. A maradékot, négyszer n-hexánnal öblítjük majd nagy vákuumban 60°~on szárítjuk, miáltal egy amorf szilárd anyagot kapunk, mely a llbéta,Í7alfa,21-trihidroxi - 16alfa - metil-(3,2-c)-pirazol-4,6-pregnadién-20-onnak, valamint e vegyület O- és/vagy N- formiált származékának és az r-formil-21-formiloxi - llbéta,I7alfa-dihidroxi-16alfa-metil-i(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-2'0-onnak elegye. E nyers termék 500 mg-nyi aliquotrészét 2,4 ml tiszta metanolban oldjuk és nitrogén légkörben szobahőmérsékleten 10 perecig 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetilén oldattal reagáltatjuk. Az alkilaíkoholátot ecetsavval semlegesítjük, majd az elegyet beszárítjuk és n-hexánnal öblítjük. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és állandó súlyig szárítjuk, ily módon llbéta,17alfa,21 - trihidroxi-loalfa-metil - (3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-20-ont nyerünk. 100 mg llbéta,17alía,21-tri.hidroxi-16alía-meíil-(3,2-c)pirazol-4,'6-pregnadién-20-on és 2 ml piridin elegyéhez hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőméréskleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután jég és víz elegyét adjuk hozzá. Kb. 30 percnyi állás után a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos kivonatot folyamatosan vízzel, jéghideg n kénsavval {amíg a vizes fázis pH-ja 1 és 3 között lesz), telített vizes nátriumbikarbonát-oldattal (amíg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz) és vízzel (amíg a vizes fázis semleges lesz) mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert kb. 40°-on vákuumban ledesztilláljuk. A llbéta,17alfa,21-trihidroxi - löaifa - metil-(3,2-c)-pirazol - 4,6-pregnadién-20-on-21-acetátot ezután víz hozzáadásával és szűréssel különítjük el. 85 mg llbéta,17alf a,21-trihidroxi - 16alf a - metrics,2-e)pirazol-4,6-pregnadién-2í0-on és 0,5 ml piridin 0°-ra hűtött oldatához 0,015 ml metánszulfonilkloridot adunk. A kapott elegyet kb. 0° hőmérsékleten kb. egy óra időtartamra állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a képződött csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, miáltal llbéta,l?alía,21--trihidroxi - 16alfa-metil-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-20-on-21-mezilátot nyerünk. 10 ml acetonban oldott 180 mg llbéta,17arfa,21--trihidroxi - 16alfa-nietil-(3,'2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-2Ü-on-21-meziláthoz hozzáadunk 300 mg nátriumjodidot. A kapott elegyet kb. egy órán át a forrás hőmérsékletére hevítjük és ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk, miáltal llbéta,17alfa-dihidroxi-21-jód - 16alfa-metil-:(3,2-c)-pirazol-4,6-pregnadién-20-ont kapunk. A 1 lbéta,17alf a - dihidroxi - 21-jód-16alf a-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién~20-ont 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében oldjuk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 500 mg nátriumbiszulfítot és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt egy órán át forraljuk. Ezután a reakeiőelegyel hűtjük, vízzel hígítjuk és a kivált anyagot szűréssel kinyerjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk, ily módon llbéta,17alfa-dihidroxi-16alía-metil-{3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-2'0-ont nyerünk. 62 mg llbéta,17alfa,21-trihidroxi - 16alfa - metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-on-21-mezilát és 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetiiformamid elegyéhez olyan mennyiségű vízmentes káli umfluoridot adunk, hogy az oldat telített legyen. Az elegyet húsz órán át 110°-ra hevítjük. A kihűlt oldathoz vizet adunk hozzá és a terméket kloroformmal kivonjuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 17alfa,21-epoxi-Hbéta-hidroxi-16alfa-metil-(3,2-c)-pirazol - 4,6-pregnadién - 20-onnak és a 21-fluor-llbéta,17ali:a-dihidroxi-16alfa-metü-(3,2-c)piraz->l-4,6-pregnadién-20-onnak elegye, mely vegyületek megoszlásos kromatográ fiával vagy szilikagélen kromatografálva elkülöníthetők. A fentiek szerint eljárva, de a llbéta,17alí'a,21--trihidroxi - 16alía~metil - 4,6-pregnadién-3,20-dion helyett a llbéta,17alfa,21-trihidroxi - 6alfa - metil-4,6-pregnadién-3,20-díonból kiindulva termékként a megfelelő llbéta,17alfa,21-trihidroxi-6alía-metil-{3,2-e)pirazol-4,6-pregnadién-20-ont és annak 21--acetátját, a llbéta,17alfa - dihidroxi - 6alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-ont és a 21-íluor-llbéta,]7alfa-dihidroxi - 6alfa-metil-{3,2-c)pirazol-4,6~pregnadién-20-ont nyerj ük. A fentiek szerint eljárva, de a llbéta,17alfa,21--trihidroxi - 16alfa-metil - 4,6-pregnadién - 3,20-dion helyett a llbéta,17alfa,21-trihidroxi - 6alfa,16béta-dimetil-4,6-pregnadién~3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő llbéta,17alía,21 - trihidroxi-6alfa,16béta-dimetil-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-20-ont és annak 21-acetátját, a llbéta,17alfa-dihidroxi-6alfa,r6béta-dimetil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-ont és a 21-fluor - llbéta,17alfa-dihidroxi-6alfa,llbéta-dimetil-H(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-ont kapjuk. A fentiek szerint eljárva, de a llbéta,17alfa,21--trihidroxi - 16alfa-metil - 4,6-pregnadién-3,20-dion helyett a llbéta,17alfa,21-trihidroxi-6alfa-metil-16--metilén-4,6-pregnadién-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő llbéta,17alfa,21-trihidroxi-6alfa-metil - 16-metilén-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-20-ont és annak 21-acetátját, a llbéta,17alfa-