150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
6 150.731 -metil-4,6-pregnadién-3-ont kapunk, melyet a szintézis további lépésében további tisztítás nélkül használunk. 400 mg krómtrioxidnak 4 ml piri dinnel képzett komplexéhez hozzáadjuk 400 mg 17alfa,20,20,21--bisz{metíléndioxi) - ribéta-hidroxi-6al£a-metil-4,6--pregnadién-3-on és 4 ml piridin elegyét. Az elegyet alapos keveredésig keverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes elegyet először éterrel, majd etilacetáttal kivonjuk. Az egyesített éteres és etilacetátos kivonatokat kb. 0°-on hígított vizes kénsav-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. Majd a szerves oldószeres fázist szárítjuk, az oldószer elegyet vákuumban elpárologtatjuk, és a megmaradó kristályos anyagot etilacetát és éter elegyéből történő átkristályosítássai tisztítjuk, miáltal 17alfa,20,20,21 - bisz(metiléndioxi) - 6-alfa-metil-4,6-pregnadién-3,ll-diont nyerünk. 1350 g 17alfa,20,20,21 - bisz(metiléndioxi) - 6alía-metil-4,6-pregnadién-3,ll-diont 23 ml vízmentes, meleg benzolban oldunk és a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,96 ml frissen desztillált etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerben nitrogénnel helyettesítjük, majd 560 mg nátriumhidridet (mint 58%-os ásványi olajos diszperziót) adunk hozzá. A rendszert ismét evakuáljuk, majd nitrogénnel töltjük, és az elegyet mágneses keverővel, szobahőmérsékleten, éjjelen át keverjük. Az elegyet ezután nátriumai hidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegébe öntjük, és a terméket benzollal négyszer kivonjuk. A szerves kivonatokat vízzel háromszor mossuk, maid nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolításával a nyers terméket kapjuk, melyet éterben oldunk, és mint nátriumsót 10%,-os nátriumkarbonát-oldattal történő extrakcióval tisztítunk. A lúgos-vizes kivonatokat nátriumdihidrogénszuifát telített vizes oldatának feleslegével ismét megsavanyítjuk és éterrel és kloroformmal kivonjuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk, miáltal 17alfa,20,2, 0,21-bisz(mexiléndioxi) - 2-hidroximetilén-6alfa-m.etil-4,6-pregnadién-3,ll-diont kapunk. 850 mg 17aifa,20,20,21-bisz(metiiénaioxi)-2~hid~ roximetilén - 6alfa~metil~4,6-pregnadién - 3,11-diont 9,2 ml abszolút alkoholban oldunk, majd 0,16 ml hidrazinhidrát és 0,16 ml abszolút alkohol elegyével kezeljük. Az elegyet visszacsepegő hűtő alatt — nitrogén légkörben — kb. 46 percig forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot háromszor hideg vízzel mossuk, és a kapott amorf, szilárd anyagot 1 órán át — nagy vákuumban — 80°-on szárítjuk, miáltal I7alfa,20--2i0,21-bisz(metiléndioxi)->(3,2-c)pirazol - Galfa-metil-4,6-pregnadién-l 1-ont kapunk. 720 mg 17alfa,20,20,21-bisz{metiléndioxi)-(3,2-c}-pirazol-6alfa-metil-4,6-pregnadi.én - 11-ont gőzfürdőn 24 ml 60%-os vizes hangyasav-oldattal kb. 30 percig hevítjük. A reagens feleslegét vákuumban távolítjuk el, hőforrásul kb. 50°-os vízfürdőt használva. A maradékot n-hexánnal négyszer átöblítjük, majd 60°-on, nagy vákuumban szárítjuk, miáltal egy amorf, szilárd anyagot nyerünk, mely a 17alfa,21-dihidroxi(3,2-c)pirazol - 6alfa - metll-4,6» -pregnadién-ll,20-dion-nak, valamint e vegyület O- és/vagy N-formilált származékának és az 1'-formil-21-formiloxi- -17alfa - hidroxi - 6alfa-metil-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-ll,20-dionnak elegye. E nyers termék 500 mg-nyi aliquotrészét 2,4 ml tiszta metanolban oldjuk, majd szobahőmérsékleten nitrogén-légkörben 10 percig 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetiláttal reagáltatjuk. Az alkilalkoholátot ecetsavval semlegesítjük és az elegyet beszárítjuk, majd n-hexánnal öblítjük. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és állandó súlyig szárítjuk. A kapott termék 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-,(3.2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion. 100 mg 17alfa,21-dihidroxi - 6alfa - metil-(3,2-c)-pirazoL-^ß-pregnadien-ll^O-dion és 2 ml piridin elegyéhez hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez jég és víz keverékét adunk hozzá. Kb. 30 percnyi állás után a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos kivonatot folyamatosan vízzel, jéghideg n kénsavval (amíg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes nátriumbikarbonát-oldattal (amíg a vizes fázis pH-értéke 3 lesz) és vízzel (amíg a vizes fázis semleges lesz) mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban kb. 40°-on ledesztilláljuk. Ezután a 17alfa,21-dihidroxi-6-alfa-metil-(3,2-c) -pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion-21-acetátot víz hozzáadásával és szűréssel különítjük el. 85 mg 17alfa,21-dihidroxi-6aKa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion és 0,5 ml piridin 0°ra hűtött elegyéhez 0,015 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá. A kapott elegyet kb. 0° hőmérsékleten kb. 1 óra időtartamra állni hagyjuk. Ezután a reakeióelegyhez vizet adunk hozzá és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, miáltal 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20--dion-21-mezilátot kapunk. 10 ml acetonban oldott 180 mg 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20--dion-21-meziláthoz hozzáadunk 300 mg nátriumjodidot. A. kapott elegyet kb 1 óra időtartamra a forrás hőmérsékletére hevítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kicsapódott anyagot szűréssel nyerjük ki, vízzel mossuk és szárítjuk, miáltal 17alfa-hidroxi-21-jód-6alfa-metil-(3,2-c)pira:zol-4,6-pregnadién-ll-2'0-diont kapunk. A 17alfa-hidroxi - 21-jód - 6alfa-meti]-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében oldj"k. A kapott szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszuliiíot adunk hozzá és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt kb. 1 órán át forraljuk. Ezután a reakeióelegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és az elkülönült anyagot szűréssel kinyerjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk, ily módon 17alfa-hidroxi-6alfa-metil-(3,2-c)pirazoi-4,6-pregnadién-ll,2,| 0--diont kapunk. 62 mg 17alfa-21-dihidroxi - 6alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dion-21-mezilát és 1 mi frissen desztillált vízmentes dimetilformamid oldatához olyan mennyiségű vízmentes káliumfluoridot adunk, mely biztosítja, hogy telített oldatot nyerjünk. Az elegyet 20 órán át 110°-ra hevítjük. A kihűlt elegyhez vizet adunk, majd a terméket
