150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

150.731 o milált származékával, Salfa-íluor - l'-formil-21formiloxi - llbéta,17alía - dihidroxi -(3.2-e)pirazol-4,6--pregnadién-20-onnal alkotott elegye. E nyers terméknek 500' mg aliquot mennyiségét 2,4 ml tiszta metanolban oldjuk és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetilét oldattal szobahőmérsékleten nitrogén légkörben 10 percig reagáltatjuk. Az alkilalkoholátot ecetsavval "semlegesítjük, majd az elegyet beszárítjuk és n-hexánnal öblítjük. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és állandó súlyig szárítjuk, ezáltal 6alfa-fluor-llbéta-17alfa,21-trihidrjoxi-(3,2-e)pirazol - 4,6-pregnadién-20-ont kapunk. 100 mg Galfa-fluor - llbéta,17alfa,21 - trihidroxi-(3,2~c)pirazol-4,0-pregnadién-20-on és 2 ml piridin elegyéhez 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jég és víz elegyét adjuk hozzá. Kb. 30 percnyi állás után a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilaeetátos kivonatot egymás után vízzel, jéghideg n kénsavval (amíg a vizes fázis pH-értéke 1—3 lesz), telített vizes nátriumbikarboná t-oldattal (amíg a vizes fázis pH-ja 8 lesz) és vízzel (amíg a vizes fázis semleges lesz) mossuk. Az etilaeetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Azután az oldószert vákuumban kb. 40°-on ledesztilláljuk. A 6alfa-íiuor-llbéta,17alfa,21-trihidroxi-<3,2-e)pírazol-4,6-pregnadién-21-on~21acetátot ezután víz hozzáadásával és szűréssel különítjük el. 35 mg 8a.Ifa - fluor - ilbéía,17alfa,21 - trihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-on és 0,5 ml piridin 0°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,015 mi iTietánszulfonilkloridot. A kapott elegyet kb. 0" hőmérsékleten megközelítőleg egy óra időtartamra állni hagyjuk. Ezután a reakcióét egyhez vizei adunk hozzá és a. képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, miáltal 6alfa-fluor-llbéta,17aKa,21.-í:rihidroxi-(3!

2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-on-21-mezílátot kapunk. 10 ml acetonban oldott 180 mg öalfa-fiuor-Hbéta,17aifa,21-trihidroxi -:(3,2-e)pirazol-4,8-pregnadién - 20-dion - 21-meziiáthoz 3-90 mg nátriumjodidot adunk hozzá. A kapott elegyet a forrás hőmérsékletén melegítjük kb. egy órán át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon l-aífa-íluor - llbéta,17alfa-dihidroxi - 21-jőd-(3;

2-c)~ -pirazol~4,6-pregnadién-2'0-ont nyerünk. A fíall'a - fluor - llbéta.lvalfa - dihidroxi - 21-jód(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-20-oni 5 ml víz és n ml etanol elegyében oldjuk. A kapott szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitot adunk és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt kb. egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket; vízzel mossuk szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk, miáltal 6alía-fluor - llbéta,I7alfa-dihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-2i

0-ont nyerünk. 62 mg öalfa - fluor - llbéta,17alfa,21 - trihidroxi~(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién - 20-on-2'l-mezilát és 1 ml frissen desztillált vízmentes dime tili ormamid oldatához oly mennyiségű vízmentes káliumfluoridot adunk hozzá, hogy az oldat telített legyen. Az elegyet 20 órán át 110°-ra hevítjük. A kihűlt oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal kivonjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 17alfa,21-epoxi~ -6alfa-fluor-llbéta~hidroxi-(3y2-c)pirazol - 4,6-preguadién-20-on és 6alfa,21 - difluor - llbéta,17alía-dihidroxi-(3,2-c)pirazol - 4,8-pregnadién-20-on elegye, mely vegyületek megoszlásos kromatográfiával vagy szilikagélen kromatográfiával különíthetők el. A fentiek szerint eljárva, de a 6alfa-fluor-llbéta-17alf a, 21-trihidroxi-4,8~pregnadién-3,20-dion helyett a 6alfa-fluor - llbéta,17alfa,21 -trihidroxi-16--al.fa-metil-4,6-pregnadién-3,2l0-dionból kiindulva termékként a megfelelő 6alfa-fluor-llbéta,17alía-21 -trihidroxi-Í6alf a - metil-j(,3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-ont és annak 21-acetátját, a Oalfa-fluor-llbéta,17alfa-dihidroxi-16alfa-metil-(3,2-c)pirazol•4s

6-pregnadién-2Ü-oiTÍ és a 6alfa,21-difluor-llbéta-17alfa - dihidroxi - 16alfa - metil-(3,2-c)pirazol - 4,6--pregnadién-20-ont nyerjük. A fentiek szerint eljárva, de a 6alfá-fluor-llbéta,17alfa,21-trihidroxi-4,6~pregnadién-3,20-dion helyett a 6alía-fluor-1 lbéta,17alfa,21-trihidroxi-16béta~metil-4,6-pregnadién-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 6alfa-fluor-llbéta,17alfa.21--trihidroxi - 16béta-metil-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregna dién-20-ont és annak 21-acetátját, a öalfa-íluor~llbéta,17alfa-dihidroxi-16alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-20-ont és a 6alfa,21~diíluor-llbéta, 17 alfa - dihidroxi - 16béta~metil-(3,2-e)pirazol - 4,6 --pregnadién-20-ont nyerjük. A fentiek szerint eljárva, de a 6alfa-fluor-llbét a. 17alía, 21 -trihidroxi-4,6-pregnadién-3,20-dion helyett a Balta-fluor - llbéta.l7alfa.21~trihidi'oxi - 10--metilén - 4,6-pregnadién - 3,2'0-dionból kiindulva termékként a megfelelő 6alfa-fluor-llbéta,17alfa-21 -trihidroxi - 16metilén-(3,2-c)pirazoI - 4,6~pregnadién-20-ont és annak 21-acetátját, a ßalfa-fluor-Hbéta,17alí'a - dihidroxi - 16-metiién~,(3,2-c)pirazoV-4,6-pregnadién-2'0-ont és a 6aIfa.21-difluor-llbéía, -17alfa-dihidroxi-16-metilén(3','2-c)pirazol-4.6-pregrsadién-20-ont nyerjük. 3. példa: 25 g l]béta,17alfa,21-i hdio i- ah 1' pregnadién-3,20-dion és J. ) ' V J L < I t roforrn jégíürdőn kb. 5 i a 1 ui i vi i u J hoz állandó keverget t ko n * i() " i 1 d koncentrált sósavat és r

~;Ü

1 1

1 mű formaiint adunk ho//i \/ t • < i ni ről eltávolítjuk, maja vn Miinmti <-U P i t ó';án át keverjük. A taz ,ui <L u mi <v i vizes fázist kétszer klomlounniU \ s ION I1 juk. Az egyesített szetves i zis kü •>" ~< s n < riumkarbonát-oldatttal k et s/f i"si» n rj lel tett konyhasó-oldattal kv,ta/ji >blit

1

i ola magnáziumszulfáttal szántjuk = c 1(^*1 r\n máson szárazra pároljuk. A maradékot metanollal luturáljuk és ily módon kristályos terméket nyerünk. Ez a termék nem tartalmazza a kiinduló anyag papírcsík kromatográfiával kimutatható mennyiségét, de két abszorbeiós foltot ad az oldószer elegy (metanol-formamid 2:1 arányú benzol-n-hexán 1:1 arányú oldószer elegy) front közelében. 2,425 g aliquotrészt benzol és n-hexán elegyéből háromszor átkristályosítunk, miáltal 17alía-20)

a0,21-bisz<metiléndioxi) - llbáta-hidroxi - 8alfa-