150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

4 150.731 jük és vízzel hígítjuk. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, ily módon 17alí'a-hidroxi-21--jód-i(3,2,-c5pirazol - 4,6-pregnadién-ll,20~diont kapunk. A 17alfa-hidroxi - 21-jód-{3,2-e)pirazol - 4,6-pregnadién-ll,2Q-diont 5 ml víz és 5 ml alkohol elegyében oldjuk. A kapott szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitot adunk hozzá és az elegyet visszacsepegő hűtő alatt kb. 1 órán át forraljuk. A reakeiőelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és az elkülönült terméket szűréssel kinyerjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátbol átkristályosítjuk, ily módon 17alfa-hidroxi-(3,2-c)~ -4,6-pregnadién-l 1,20-diont, kapunk. 62 mg 17alfa,21-dihidroxí-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,2!

Q-dion-21-meziiát és 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamid oldatához vízmentes káliumfluoridot adunk oly mennyiségben, hogy telített oldatot kapjunk. Az elegyet 20 órán át ll!

0°-ra hevítjük. A kihűlt oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal kivonjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 17alfa,21-epoxi-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-dionnak és a 21-fluor-17alfa-hidroxi-^3;,2-c)pirazol4,6-pregnadién~ll,20-díonnak elegye, mely vegyületek megoszlásos kromatográfiával, vagy szilikagélen kromatoffraíálva különíthetők el. A fenti eljárás, szerint, de a llbéta,17alía,21-trihidroxi-4,6-pregnadién - 3,20-d.ion helyett kiinduló anyagként llbéta,17alfa,2.l-trihidroxi-16alfa-metil-4,6-pregnadién-3,20-diont alkalmazva a megfelelő 17alfa,21-dihidroxí - 16-alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6--pregnadién-ll,20-diont és annak 21-acetátját. valamint a 17alfa-hidroxi-16aIfa~metil-(.3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont és a 21-fluor-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-11,20-diont nyerjük. Fenti eljárásokat követve, de a llbéía,17alía,21~ -trihidroxi-4,6-pregnadién-3,2l

0-dion helyett a 11--béta,17alfa,21-trihidroxi - 16béta-metil-4,6-pregna~ dién-3,2!0-di ónból kiindulva termékként a megfelelő 17alí'a, 21-dihidroxi~18béta-metil-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién - 11,20-diont, valamint annak 21-acetátját és a 17alfa - hidroxi - 16béta - metil-<3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,2;0-diont és a 21--fluor - 17alfa-hidroxi - 16béta-iriatil-(3,2-e)pirazol-4,6-pregnadién-ll,20-diont nyerjük. A fenti eljárásoknak megfelelően, de a llbéta, 17alfa,21-trihidroxi - 4,6-prcgnadién - 3,2'0-dion helyett a llbéta,17alfa,21-trihidroxi - lö-metilén-4,6--pregnadién-3,20-dionból kiindulva termékként a megfelelő 17alfa,21-dihidroxi - lo-rnetilén-(3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-11.2'0-diont és ennek 21-acetátját, a 17alfa - hidroxi - 18-metilén-{3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-ll,2i

0-diűnt, valamint a 21-fluor-17alfa-hidroxi-16-metilén-(3,2-c)pirazol-4,8-pregnadién-ll,20-díont nyerjük. 2. példa: 25 g 6alfa-fluor-!lbéta,17alfa,21-trihidroxi» 4,6--prednadién-3,20-dion és 1,5 1 alkoholmentes kloroform jégfürdőn kb. 5°-ra hűtött szuszpenziójához állandó kevergetés közben hozzáadunk 750 ml hideg koncentrált sósavat, majd 750 ml kis metanoltartalmú formaiint. Az elegyet a jégfürdőről ' eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A fázisok elkülönülnek és a vizes fázist kloroformmal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5%-os nátriumbikarbonátoldattal kétszer, és telített konyhasó-oldattal ugyancsak készer mossuk. Az elegyet magnézium -szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanollal futuráljuk, miáltal kristályos szilárd terméket nyerünk. Ez az anyag nem tartalmazza a kiinduló anyag papírcsík kromatográfiával kimutatható mennyiségét, de az oldószer front közelében (metanolformamid 2:1 arányú és benzol-n-hexán 1:1 arányú oldószer elegy ében rendszer) két ibolyántúli abszorbciós foltot mutat. 2,425 g aliquot menynyiséget benzol és n-hexán elegyéből háromszor átkristályosítjuk, miáltal a 17alfa,2!0,20,21-bisz(metiléndioxi) - 6-alfa-fluor-llbéta - hidroxi-4,6-pregna~ dién-3-ont nyerjük, melyet a szintézis következő lépésben további tisztítás nélkül használunk. 1350 g 17alfa,20,20,21 - bisz(metiléndioxi) - 6alfa-fluor-llbéta-hidroxi - 4,6-pregnadién-3-ont 23 ml vízmentes meleg benzolban oldunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,96 ml frissen desztillált etiiformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerben nitrogénnel helyettesítjük és 560 mg nátriumhidridet (58%-os ásványi-olajos diszperzióban) adunk hozzá. A rendszert ismét evakuáljuk és nitrogénnel töltjük, majd az elegye! mágneses keverővel szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Az elegyet ezután nátriumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegébe öntjük és a terméket négyszer benzollal kivonjuk. A szerves kivonatokat vízzel háromszor mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolításával a nyers terméket kapjuk, melyet éterben oldunk és mint nátriumsót 10%-os nátriumkarbonát-oldattal történő kivonással tisztítunk. A vizes alkalikus kivonatokat náíriumdihidrogénfoszfát telített vizes oldatának feleslegével ismét megsavanyítjuk, majd éterrel és kloroformmal kivonjuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk, ezáltal 17alía,20,20,21-bisz(metiléndioxi)-6alfa-fluor-llbéta-hidroxi-2-hidroximetilén-4,6-prcgnadién-3-ont kapunk. 850 mg 17alfa,20,20,21-bisz(metiléndioxi) - 6alía~iluor~llbéta-hidroxi-2-hidr*axirnetilén~4,6-pregna-dién-3-ont 9,2 ml abszolút alkoholban okiunk, és 0,16 ml abszolút alkoholban oldott 0,16 ml hidrazinhidráttal kezeljük. Az elegyet nitrogén légkörben kb. 45 percig visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot háromszor hideg vízzel mossuk és a kapott amorf szilárd anyagot nagy vákuumban 80°-on szárítjuk s ily módon 17alfa,20,20,21-bis2j(metiléndioxi) - 6alfa-fluor(3,2-c)-pirazol-4,6-pregnadién-llbéta-olt kapunk. 720 mg 17alfa,20,20,21-bisz(metiléndioxi) - 6alfa-íluor-(2,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-lIbéta-olt 24 ml 60%-os vizes hangyasav-oldattal kb. 30 percig gőzfürdőn hevítünk. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, hőforrásul kb. 50°-os vízfürdőt használunk. A maradékot n-hexánnal négyszer öblítjük, majd nagy vákuumban 60°-on szárítjuk, miáltal amorf szilárd anyagot kapunk, mely a 6alfa-fluor-llbéta,17alfa,21-trihidroxi-(3,2-c)pirazol-4,6~pregnadién-20-onnak annak O- és/vagy N-for-