150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására
150.731 1ft kloriddal képzett jégfürdőn kb. 5°-ra hűtött szuszpenziójához állandó keverés közben 189 ml hideg koncentrált sósavoldatot, majd 189 ml kis metanoltartalmú formaiint adunk hozzá. Az elegyet a. jégfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A fázisok elkülönülnek és a vizes fázist kétszer kloroformmal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat először vízzel, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot magnézium szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A. maradékot metanollal háromszor öblítjük. Ezután forró metanolt adunk hozzá és a terméket szűrjük, majd metilénklorid és n-bexán elegyéből átkristályosítjuk, miáltal 17alfa,20,2Ü,21 - bisz(metiléndioxi)'- 9-alfa-íluor-18alf a-metil - llbéta-hidroxi-4,6-pregnadién-8-ont nyerünk. 788 mg 17alfa,20,2!0,21-bisz(metiléndioxi) - 9alfa-fluor-16alfa-metil-17béta-hidroxi - 4,6-pregnadién-3-on és 7,8 ml piridin elegyéhez hozzáadjuk azt a komplexet, amely 788 mg krómtrioxidnak 4 ml piridinhez történő hozzáadása során képződött. Az elegyet alaposan elkeverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet először éterrel, majd kétszer etilacetáttal. kivonjuk. Az egyesített éteres és etilacetátos kivonatokat hígított vizes kénsav oldattal kb. 0 C°-on mossuk, majd vízzel semleges kémhatásig öblítjük. A szerves oldószeres fázist ezután szárítjuk és az oldószerelegyet vákuumban elpárologtatjuk. A kristályos maradékot kromatográfiával tisztítjuk, benzol és kloroform elegyévnl eluálva. Ily módon 17alfa.20.20.21 - bisz(metiléndioxi) - 9alfa - fluor-16--alfa~rnetil-4,6-pregnadién~3,ll-diont nyerünk. 500 mg 17atfa,20,20,21-hisz(rneiiléndioxi) - 9alía-íluor-16alfa-metü-4,6-pregnadién-3.11-diont, 13 ml vízmentes benzolban oldunk és 0,46 ml frissen desztillált etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerben nitrogénnel helyettesítjük és 225 mg nátriumhidridet (mint 50%-os ásványi olajos diszperziót) adunk hozzá. A rendszert ismét evakuáljuk és nitrogénnel töltjük. Ezután az elegyet nitrogén légkörben szobahőmérsékleten 4—6 órán át keverjük. Az elegyet nátriumdihidrogénfoszfál telített vizes oldatának feleslegébe öntjük, majd 100 ml étert adunk hozzá. A szerves kivonatokat néhányszor 5%-os nátri.umhidrogénkarbonát-oldattal, majd ugyancsak néhányszor 2%-os nátriumbidroxid-oldattal mossuk. A nátriumbidroxidos kivonatokat éterrel és benzollal visszaextraháliuk, «áíriumdiliidrogénf oszlattál savanyítjuk, majd friss éter és benzol eleggyel kivonjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolításával a nyers terméket kapjuk, melyet éterben oldunk és mint nátriumsót tisztítjuk, 10%-os nátriumkarbonát-oldatba történő kivonással. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk, miáltal i7alfa,20,2l 0,21-bisz(metiléndioxi)-9alfa-nuor-2-hidroximetilén-16alf a-metil - 4,6~pregnadién-3,l 1-diont kapunk. 65 mg 17alfa,20,20,21-biszj(metiléndioxi) - 9alfa-fluor - 2-hidroximetilén - lßalfa - metil - 4,6-pregnadién-3,ll-diont 0,7 ml abszolút alkoholban oldunk és 0,12 ml abszolút alkoholban oldott 0,12 ml hidrozinhidráttal kezeljük. Az elegyet nitrogén légkörben visszacsepegő hűtő alatt kb. 45 percig forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, majd petrolétert adunk hozzá. Az ily módon kapott szilárd anyag 17alfa,20,2i0,21 - bisz(metiléndioxi)-9alfa-fluor-16alfa-metil-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-3,ll-dion. 31,6 mg 17alía,20,20,21-bisz(metiléndioxi) - 9alfa-fluor-16alfa-metil - (3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadién-3,11-dionhoz és 0,55 ml trietilam.innak izopropilalkohollal 2 mire történő hígításával készült oldatának 0,05 ml-nyi mennyiségéhez 5 ml telített ízopropilalkoholos nátriurnbórhidrid oldatot, majd 2 ml metilénkloridot adunk hozzá, és homogenizáljuk. Négy óra eltelte után további 4 ml telített ízopropilalkoholos nátriumbórhidrid-oldatot adunk hozzá és az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a terméket kiszűrjük, és nátriumdihidrogéníoszfát telített vizes oldatába öntjük. Az oldószer elegvet vákuumban eltávolítjuk. Vizet adunk hozzá és a 17alfa,20,2ű,21-bisz(metiléndioxi)-9alfa-íluor - llbéta-hidroxi - loalía-metil - (3,2-c)pirazol-4,6-pregnadién-3-ont kiszűrjük. Az infravörös spektrum karbonilabszorbciol, nem mutat. 25 mg 17alta 20 20 n - bisz(m >t kna o- A - 9 üi 3 -íluor-llbéta h iu>\ -l^ebe nuH l-(l t -ua/oi-4,6-pregnadic n 111-diont J m' ^ i o, u t la' gyasav-oldatt ü A, "í p' > í /'' ' '"'i h< \ tun A reagens felesle»-+ •-.»-' T| " tt 'H (dt^u > htjuk, hőíorrvu1 1b 3(1 < ' nd t ncs/'^i.il A* maradékot h > i • M '" •' ,(í| ban oldjuk, n < t i \ m íu " módon kapott m 11 -,/ i i 1 i i -llbéta,17alfun l IK - J - > * zel-4,6-pregna un J n k \ d ' ' "> u és/vagy N-foiud ^ tiJi) " " -klór-l'-formil -d-nui > 'd < ^ "' roxi-iealfa-mt'ű-n >- ) ' - ' i -ónnak elegye E nyers feines MV ^ t -> ibi ' < ' tiszta met an c1 »it >ou • ' t i ] nolos nátrium i 11 lukJ i l ' nitrogén iégkoib p 10 i kálialkoheláto! i i \ i ^ t1 ^i ' elegyet beszá.n i\ i i u > ' radékot vízzel n < •- 'i\ s/i u < ' szántjuk, mi l1 i ^ í ' > H i1 , 1 ^ hidroxi-16alfa r i < i i ' > i i -20-ont kapunl ÍO'O mg Oalta-Uuo! 'il> 7 ir -]6aIfa-metil-(J3-t)piii7 ' ± i 3i í.c t -')-<. s 2 ml piridin ele;;} he/ <> a i c - ^^ ' adunk. Az elegy A epri i d / •> > >n n c Vu U állni hagyjuk F utdi le f- ^ t i^ hozzá. Kb. 30 peL e i üi •, v ^n < n e etl acetáttal kivonjuk /z dW-tn k •> .ttn< először vízzel majd ^glud - í 1 en ojt^m 1 (amíg a. vizes lazis |H-PnJ k 1 s 1 /ott k telített vizes natnumhidrogeuknbouai oldalú-(amíg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz) és ismét vízzel (amíg a vizes fázis semleges lesz) mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban kb. 40°-on ledesztilláljuk. A 9alía-íluor-llbéta,17alfa-21-trihidroxí - 16alfa-metil-(3,2-c)pírazol-4,6-preg-
