150699. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2, 4-diamino-aril-metil-pirimidinek előállítására
2 153.699 I 2 Ar -CH2 -1 N 1 (II) CK /C - EH A képletben Ar aromás gyököt jelent és Y elektrofil csoportot, mint éter, tio-éter, vagy tercier amino-csoportot, vagy halogénatom, vagy előnyösen alkoxi-csoport. Ha alkoholos oldatban dolgozunk, az elektrofil-csoport lecserélődik és Z legnagyobbrészt az oldószerként szolgáló alkohol alkoxi-csoportja; egyébként azonos az Y csoporttal. Ha Y alkiltio-, vagy dialkilamino-csoport, ez a kicserélődés részleges; ha Y halogénatom, a kicserélődés teljes. Ha Y olyan alkoxi-csoport, amely eltérő az oldószerként szolgáló alkohol alkoxicsoport j ától, akkor a kicserélődés nem kimutathatóan teljes, de igen nagymértékű. Tekintettel arra, hogy Z a guanidinnel való kondenzációkor eliminálódik, jellege az adott körülmények között kevés gyakorlati jelentőséggel bír. Az la és Ib vegyülethez vezető reakciót erősen bázikus katalizátor jelenlétében, mint alkilát, vagy amid-anion jelenlétében játszatjuk le. Az amidanion, pl. nátriumamid-, alkalmazása hidroxilmentes oldószert kíván. Gyakorlatban a reakciót legelőnyösebb valamely alacsony szénatornszámú alkoholban lejátszatni, az alkohol nátrium-származékát használva katalizátorként. Ha alkoholos oldatban dolgozunk, alkilnitril alkalmazása is lehetséges, amely az oldószerként szolgáló alkohol elemeit szolgáltatja és a megkívánt /^-helyettesített propionitrilt in situ képezi. Az la és Ib vegyület képzésekor víz keletkezik. Általában legelőnyösebb a víz eltávolítása, pl. azeotróp desztillációval, vagy valamely reagens, mint pl. magnézium-metilát adagolásával. Az la és Ib vegyületek guanidinnel való kondenzációját alacsony szénatomszámú alkoholban való oldatban végezzük el, előnyösen 2—3 ekvivalens guanidin alkalmazásával. Ha Ar a 2- vagy 4-hclyzethen alkoxi-gyökkel helyettesített, különösen előnyös oldószerként a megfelelő alkohol alkalmazása. Ezért igen előnyös, ha 2,4-diamino-5-(3.4-dimetoxi-benzil)-pirimidin előállításakor és 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállításakor, — amely vegyületek különlegesen kívánatos biológiai aktivitással rendelkeznek — oldószerként metanolt alkalmazunk. A metanolt f orrpontján, visszafolyó hűtő alatt használjuk, vagy valamivel alacsonyabb hőmérsékleten (mint pl. 56 C°-on) hosszabb időn keresztül. Ha a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forraljuk, előnyös, ha egyenletes forrás biztosítására keverést alkalmazunk, tekintettel arra, hogy számos II pirimidin vegyület kikristályosodik a reakció folyamán. Azt találtuk, hogy igen előnyösen egy lépésben állíthatjuk elő a II pirimidin vegyületeket, ha a megfelelő aromás aldehidet erős alkáli jelenlétében ^-helyettesített Y-CH2 -CH 2 -CN képletű nitrillel reagáltatjuk, mely képletben Y elektrofil csoportot jelent, majd az így nyert reakciókeveréket guanidinnel reagáltatjuk. A törzsszabdalomban ismertetett eljárással Gzemben tehát az la és Ib közbülső termékeket nem különítjük el, csupán a II végterméket. A kitermelés kb. megegyezik a többlépéses eljárás összkitermelésével. Az eljárás különösen a nagyobb tételben való gyártásnál előnyös, a leegyszerűsített munkaidő miatt. Ezzel az eljárással 2,4-diammo-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimiclint több mint 3'0%-os kitermeléssel nyerhetünk veratrum aldehidből. A régi eljárással az a)—g) lépéseknél mindössze 5—10%-os volt az összkitermelés. Az eljárás részleteit a példák tartalmazzák: Példák: 1. 120 ml benzolba 8 g nátrium-metilátot adunk, majd hozzádunk 16,5 g veratrum-aldehidet és lű g /J-etoxi-propionitrilt és a reakcióelegyet 30 C°-ra melegítjük. 15—20 perc múlva a keverék géllé áll össze, amelyet szétaprítunk;. 45—50 C°-ra melegítve ismét gél keletkezik. Ennek szétaprí-Lása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverék feléhez 4,8 g guanidinhidrokloridot és 2,7 g nátrium-metilátot adunk 80 ml etanolban. A keveréket melegítjük és a benzol-etanol azeotrópot 68 C°-on lehajtjuk, miközben a folyékony fázist etanol hozzáadásával tartjuk fenn. A reakcióelegyet ezután 7—8 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és szűrjük. A csapadékot kevés vízben szuszpendáljuk, mire kristályok keletkeznek. A kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel mossuk és kevés vízben oldjuk, melyhez előzőleg néhány csepp ecetsavat adtunk. A keveréket ammonias vízzel, pH 8—9-re állítjuk, mire ismét kristályok válnak ki. Ezeket leszűrve 1,0 g sárga anyagot nyerünk, melynek olvadáspontja 22,3—229 C°, maximális ultraibolya abszorpciója 275 ni/4 pH = 1 mellett és 285 m« 11 pH mellett, és amely azonos az autentikus 2,4-diamino-5-(dimetoxi-benzil)-pirimidinnel. 2. 3 g nátriumot 150 metanolban oldunk, majd hozzáadunk 41,1 g veratrum-aldehidet és 25 g /^-etoxi-propionitrilt, majd a keveréket 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután hozzáadunk 94 ml metanolt, amely 47% s. tf guanidint tartalmaz, majd a forralást 24 órán át folytatjuk, keverés közben. A keveréket lehűtjük és a 22 g súlyú sárga, szilárd anyagot kiszűrjük. Az anyalúgokat felére bepároljuk, majd visszafolyó hűtő alatt ismét 24 órán át forraljuk, miáltal további 5 g szilárd terméket nyerünk. Az egyesített termékmennyiséget híg ecetsavban oldjak, szénnel derítjük, majd szűrjük. A szüredékat pH 9-re állítjuk vizes ammóniával és 2 órán át állni hagyjuk. A fehér terméket kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A termék 20 g 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi - benzil)-pirimidin. Op. 228 C" (31%-os kitermelés, veratrum-aldehidre számítva). 3. A reagensek, azok mennyiségei és az eljárás teljesen azonos az 1. példában ismertetettel, azzal a különbséggel, hogy a guanidint a forralás megkezdése előtt adjuk a reakcióelegyhez. Lassabban kapjuk meg a 2,4-diamino-5-(3,4-dirnetoxi-benzil)-pirimidint, mint az első példában, azonban a kitermelés legalább 11 g (17%).
