150667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxivegyületek katalitikus acilezésére
2 150.667 Találmányunknak különösen nagy jelentősége van költséges anyagok, különösen természetes anyagok reakcióiban. Különösen találó példákként olyan szteroidok acilezését említjük, amelyek a molekulában oxi- vagy dioxi-acetoncsoportot tartalmaznak. 21-oxi-20-ketoszteroidoknál a 21-helyzetű hidroxilcsoport reakcióképessége katalizátorsóval, a katalizálatlan reakcióhoz képest, 2—450-szeresére növelhető. Ezzel lehetővé válik például a nagyhatékonyságú Cortexon, kortizon, hidrokortizon, 1-dehidrokortizon, 9(«)fluor-l-dehidrokottizon stb. szteroidvegyületek lényegében valamennyi észterének kímélő és könnyen keresztülvihető körülmények közötti előállítása; ezeknek az észtereknek gyógyászati szempontból sok esetben nagy jelentőségük van. Az említett észterek között aromásak, alifásak és erős sztérikus gátoltságúak találhatók; kitűnt, hogy eljárásunk az előállítandó észterek vonatkozásában is; a legáltalánosabb alkalmazásra nyújt lehetőséget. Az új eljárással olyan acilezőszerekkel is végezhetünk acilezéseket, amelyek nem eredményeznek semleges észtereket; ilyenek többek között a dikarbonsavak anhidridjei, például a borostyánkősavanhidrid. Az említett alkalmazási területen túlmenően, az új találmány a kelátkomplexben résztvevő hidroxilcsoport parciális acilezésénél is igen előnyősnek bizonyul. Számos, oxi- vagy dioxiaceton-oldalláncú szteroid szintézisénél fellép az a probléma, hogy a 21-helyzetű hidroxil-csoportot, például acilezéssel, védeni kell, jóllehet még más acilezhető csoportok is vannak jelen. így például a dezoxikortikoszteronaeetát előállítása az Erhardt és munkatársai, továbbá Reichstein és munkatársai szerint könnyen hozzáférhető 3-{/?),21-diaeetoxi-5-pregnen-20-onból meghiúsult, mert a hozzátartozó 21-monoacetát nehezen állítható elő. A Reichstein-féle S anyag előállítása Heer és Miescher eljárása szerint a Sarretl-íéle ciánhidrin eljárás segítségével jól hozzáférhető 3-(A),21-di~ acetoxi-17ö-oxi-5~pregnen-20-on~ból ugyancsak meghiúsult a megfelelő monoacetát nehéz előállíthatósága miatt. Az említett szerzők piridines közegben acetanhidriddel dolgoznak; pontosan egyenértékű mennyiségű acilezőszert adagolnak, úgy, hogy reakciótermékként monoacetát, diacetát és nem acilezett kiindulási anyag elegyét kapják. Ebből a keresett monoacetátot frakcionált kristályosítással, vagy kromatografálassal kell előállítani. Eljárásunk szerint a megfelelő monoacetátok lényegesen nagyobb tisztaságban és például az acetanhidrid hússzoros feleslege esetén is előállíthatók a reakciós oldat egyszerű vizes hígításával. A műszaki haladás nyilvánvaló. A műszaki alkalmazás további példái az oxivagy dioxiaceton oldalláncú mikrobiológiai úton hidroxilált szteroidek feldolgozásánál találhatók meg. Mindezekben az esetekben ugyancsak fellép az a probléma, hogy a 21-helyzetü hidroxil-csoportot a mikrobiológiailag bevezetett hidroxilcsoport .vagy hidroxilcsoportok átalakítása előtt szelektív acilezéssel meg kell védeni. Példaképpen az „Epi F vegyület"-et [11,17 («),21-trioxi-4-pregnen-3,20-dion] említjük. A kortizon és prednizon előállítás e fontos vegyülete az ismert acilező eljárásokkal olyan anyagkeverékké alakul, amelyből a monoacetát csak nagy anyagveszteséggel különíthető el. így például a Lindner-féle monoacetilező eljárásban a jelenlevő „Epi F vegyületnek" 27n /o~át alakítják át diacetáttá. Eljárásunk szerint a [ll,17{«),dioxi-21-acetoxi-4--pregnen-3,2ü-dion]-21-monoacetátját kvantitatíve megkapjuk például 15-szörös acetanhidrid felesleggel is. Az eljárás műszaki értéke itt is nyilvánvaló. 1. példa: 100 mg {«^0,25 m mol) Reichstein-féle S anyagot kevés propionsavban feloldunk. Szobahőmérsékleten egymás után 0,8 ml, 10%os propionsavas báriumacefátoldattal és 0,75 ml (Pd 5 m mol) propionsavanhidriddel elegyítjük. 1 óra múltán a reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, szódaoldattal és vízzel alaposan kimossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 21-propionátot kapunk, kvantitatív termeléssel. Op.: 230—232 C°. 2 D [«]==*+ 133° (dioxán, c = 0,014 g/l ml). 2/a. példa: 5 g (£í 15 m mol) Reichstein-féle S anyagot lehetőleg kevés ecetsavban feloldunk. 25 ml jégecetben oldott 500 mg litiumacetáttal elegyítjük. 15 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után a hőmérsékletet három óra hosszat 50 C°-on állandóan tartjuk. Ezután kloroformmal hígítjuk, szódaoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. S-acetát anyagot kapunk kvantitatív termeléssel. Op.: 239—241 C°. Tiszta S-acetát anyaggal végzett összehasonlító mérésekből kitűnt, hogy az infravörös-spektrumok teljesen megegyeznek. '2,/b példa: 300 mg {^0,85 m mol) /l4 -ll, («),17(a)-21-trioxi-3,20-diketopregnent (Epi F) és 20 mg lítiumacetátot jégecetben feloldunk. 0,85 ml (^ 8,5 m mol) ecetsavanhidrid hozzáadása után a hőmérsékletet 5 óra hosszat 50 C°-on állandóan tartjuk. Ezután a 2. példa szerint feldolgozzuk. 11(«), 17(«)-dioxi-21-acetoxi-pregnen-3,20-diont kapunk kvantitatív termeléssel (340 mg). 27° [a] D — 120° (kloroform: c = 0,010 g/l ml). =•=• 118° (dioxán: c = 0,014 g/l ml). A 21-monoacetát infravörös-spektrumában a karboniltartományban az alábbi sávok vannak jelen (a méréseket kloroformban végeztük): 1667 igen erős (telítetlen 3-ketosávok) 1733 erős \ 1750 közepes erősségű / (21-Oac-20-C=C-csoport) 3. példa: 0,5 g (f=d 1,5 m mol) Reichstein-féle S anyagot és 100 mg káliumacetát 3,3 ml ecetsavban feloldunk és a hőmérsékletet 50 C°-ra emeljük. 1,5 ml (^ 15 m mol) ecetsavanhidrid hozzáadása
