150629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 19-nor-szteroidok előállítására
2 150.629 savval vagy ennek funkcionális származékával történhet. Rendszerint szulfonsavkloridot használunk fel erre a célra. Szulfonsavkent alifás, aromás vagy aralifás szulfonsavakat metánszulfoisavat, etánszulfosavat, benzo'Lszulfosavat, nitrobenzol-szulfosavat, p-klór-benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat, p-nitro-toluolszulfonsavat és hasonló vegyületeket használhatunk fel. A szulíoniloxi-csoport reduktív hasítása úgy kivitelezhető, hogy a szteroidét pl. alkálifémmel kezeljük folyékony ammónia vagy primer amin jelenlétében. A 3-szulfomiloxi-esoport lehasítására előnyösen alkálifémalumíniumhidridet, mint pl. litiumalumíniumhidridet használunk fel. Ha a /15 -3,17-dihidroxi-19-nor-androszténból indulunk ki, akkor a megfelelő 3-dezoxi-vegyületet, azaz a zl5 -17-béta-hidroxi-19-nor-androsztént kapjuk fentebbi eljárás alkalmazásával. Ez a vegyület ismert módon, alakítható át a megfelelő 17-keto vagy a 17-hidroxi-17-alfa-alkii vegyületté, ha az oxidációs reakció után fém-alkil származékkal addíciós reakciót hajtunk végre. A 17-hidroxi-csoport oxidációja ismert módon pl. az Oppenauer-módszerrel vagy krómtrioxiddal végzett oxidáció útján végezhető el. A 17-helyzetben végzett alkilezést telített vagy telítetlen fémalkil-vegyülettel kivitelezzük a 17--ketocsoportot tartalmazó szteroiddal való reagáltatás útján. A fémszármazék, magnéziumhalogén vegyület, pl. megfelelő szénhidrogén magnéziumbromid származéka lehet. A találmány szerinti eljárás egyik különleges kivitelezési módja szerint 17-hidroxi-17-alkinil vegyület előállítására úgy járunk el, hogy a 17-keto-szteroidet acetilénsorbeli ;Szénhidrogénnal alkálifém vagy alkálifémvegyület jelenlétében, mint pl. alkáliamid vagy alkoholát jelenlétében reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 17-keto-szteroid kiinduiási vegyülethez acetiléinsorbeli szénhidrogén fémvegyületét, pl. alkálifém vagy alkáliföldfém vegyületét adjuk. Fentiekben ismertetett eljárás egyik analógiájának tekinthető az az eljárás is, amikor a kívánt 17-hidroxi-17-alfa-alkil vagy alkenil vegyület előállítására a 17-keto-szteroidet először átalakítjuk addíciós reakcióval 17-hidroxi-17 alfa-alkinii vegyületté, majd a kapott vegyületet alakítjuk ál redukció útján a megfelelő 17-alkanil vagy 17-alkil vegyületté, pl hidrogénnel nikkel vagy Pd/BaSOa katalizátor jelenlétében. Ez utóbbi módszer előny ösebb lehet, mintha az addici')t közvetlen elvégzik, ugyanis valamely acetilén sorbeli szénhidrogén fémszármazékával végzett addíciós reakció általában jobb hozamot eredményez, mint az alkán vagy alkén fémszármazékokkal végzett addíciós reakció. A végtermékben 17-helyzetben jelenlevő alki.1-csoport lehet bármely 1—4 szénatomszámú telített vaigy telítetlen szénhidrogén, pl. metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etini'l-, propinil- propargil- vagy butinilgyök. A fentebb leírt oxidációs és alkilezési reakciókat kívánt esetben a 3-halogán vagy szulfoniloxi csoport lehasítása előtt is elvégezhetjük. A 17 béta-hidroxi vagy 17 béta-hidroxi-17 telített vagy telítetlen alkilszteroid vegyület ismert módon észterezhető. Az észterezésnél szervetlen sav, mint foszforsav vagy 1—30 szénatomszámú szerves karbonsav alkalmazható. Ilyen savként ecetsav, kapronsav, kapriksav, laurinsav, dokozánsav, hexahidro-benzoesav, ciklope,ntil-propionsav feiúlpropionsav, borostyánkősav és borkősav használható fel. A fenti példák a találmány szerinti eljárás kivitelezését szemléltetik. 1. példa: 4 g /P-3-alfa, 17 béta-dihidroxi-19-nor-androsztén-17-benzoátot 20 ml metiiénkloridban oldunk és hozzáadunk 5 ml tionilkloridot, majd az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a keveréket jeges vízre öntjük és metil enkioriddal extraháljuk. A szerves kivonatot elválasztjuk, mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot szilikagé'ien kromatografáljuk, eluálószer-nek 1 : 1 benzol-petroléter elegyet használunk fel, miáltal zJ5-3-klór-17 béta-benzoxi-19-nor-androsztént kapunk. A kapott 2,24 g vegyületet feloldjuk 60 ml abszolút éterben és az így nyert oldatot fokozatosan beadagoljuk 0 C°-on 2 g lítium 60 ml etilaminban képzett oldatához. A keveréket 15 órán keresztül 0 C'-on keverjük, majd 20 ml abszolút etanolt adunk hozzá. A keveréket ezután jégre öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot elkülönítjük, egymást 'követően vízzel, híg savval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk, amikor is 1,4 g íl5 -17 béta-bidroxi-19-nor-androsztént kapunk. A termék olvadáspontja 116—117 C°. («)D == +4° (kloroformban). Hasonló végtermékhez jutunk, ha kiindulási anyagként 17-ac«2tátot vagy 17-fenil^propionátot használunk fel. 2. példa; 4,44 g /(:> -17-hidroxi-19-nor-androsztént feloldunk 450 ml acetonban és 5 ml 8 n .Tones reagenst adunk hozzá 0 C'-on. 10 perc állás után vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot elkülönítjük, mossak és nátfiumszulfát felett megszárítjuk, majd szárazra pároljuk, A maradékot metanolból átkrístályosítjuk, amikor is z!;,-17-keto-19-nor-androsztént kapunk. A termék op.-ja 66—69 C°; («)D = 4-79° (iklorOiform). 3. példa: 3,2 g káliumot 50 mi benzol os 14 ml izopropanol keverékében oldunk és az oldatot acetilén, átbuborékoltatásával telítjük. Ehhez az oldathoz 5,0 g /P-17-keto-19-nor-androsztém 25 ml benzolban és 25 ml éterben képzett oldatát adjuk eseppenként, majd további 4 órán át acetiléngázt buborékoltatunk át rajta. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 5 C°-ra hűtjük, 5 ml tömény kénsav és 23 ml víz keverékét adjuk hozzá és az egészet jeges vízre öntjük. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, l a szerves oldatot elválasztjuk, mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból á[kristályosítjuk, amikor is AD -17
