150629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 19-nor-szteroidok előállítására

Megjelent: 1963. november 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •arsfr SZABADALMI LEÍRÁS OKSZAGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.629 SZÁM OA—238 ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07 c 6 Magyar osztály: 12 o 25 Eljárás új 19-nor-szteroidok előállítására N. V. Organon cég, Oss (Hollandia) Feltaláló: dr. Zeelen Filippus Johannes vegyész, Oss (Hollandia) A bejelentés napja: 1962. március 26. Hollandiai elsőbbsége: 1961. március 29. A találmány új típusú 19-inor-szteroidek előállításával foglalkozik. Közelebbről meghatározva a találmány tárgya eljárás az (1) általános képlet szerinti, új típusú 3-dezoxi-19-nor-szteroidek előállítására. Az (1) képletben Rí —OH vagy —Oacil csoportot, R2

hidrogént, vagy 1—4-szénatomos telített vagy telítetlen aikil-csoportot, vagy Rí és R2 együttesein oxigént jelent. A találmány szerinti eljárás a fenti biológiaiiag aktív, nagyfontosságú vegyületek előállítására, azzal jellemezhető, hogy kiindulási anyagként /1u

-3-hidroxi-19-nor-szteroidet felhasználva,

a 3--hidroxil-csoportot ismert módon halogén- vagy szulfoniloxi-csoporttá alakítjuk át, majd 3-helyzetbe bevitt helyettesítő^csoportot redukció útján lehasítjuk. A találmány tárgya továbbá az új típusú a (2) általános képlettel jellemzett közbenső termékek előállítási eljárása, amely képletben X halogénvagy szulfoxi-csoportot, Rj —Oil vagy Oacil-csoportot. R2 hidrogént vagy telített vagy telítetlen 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot vagy R| és R2 együttesen oxigént jelentenek. Ezek a vegyületek jól felhasználhatók a megfelelő 3-helyzetben helyettesítő csoportot nem tartalmazó 19Hnor-szteroidek előállításánál. A találmány szerinti közbenső termékek emellett biológiailag aktív vegyületek, progesztatív, androgen, anabóliás, uterotrófiás, gonado-inhibitor és ösztrogén hatással rendelkeznek. A találmány szeriinti vegyületek előállítására kiindulási anyagként z(5

-3,17-dihidroxi-19-nor-amdrosztén-17-ésiztert használunk fel, amelyet a megfelelő 3 dezoxi vegyületté halogénezéssel vagy szulfonilezéssel, majd a 3-helyzetű szubsztituens redukciós úton való lehasításával alakítjuk át, mimellett a kapott vegyületet kíváat esetben a hasítás előtt vagy után oxidálással vagy elszappanosítással és azt követő oxidálással, majd ezt pedig fómalkil-vegyülettel addíciós reakció, útján a megfelelő 17-hidroxi vegyületté alakítjuk át, melymelyben a 17-helyzetben telített vagy telítetlen alkilcsiOport van. Ha az ily módon előállított 17 béta-hidroxivagy 17-hidroxi-17 alfa-alkil szteroideket észterezzük szerves vagy szervetlen savval, akkor lépcsőzetes vagy nyújtott aktivitású és/vagy vízoldható származékokhoz jutunk. Az így kapott vegyületek progesztatív, gonadoinhibitor és ösztrogén aktivitásuk miatt fontosak. A találmány szerinti eljárás foganatosítása úgy történik, hogy a /l5

-3-hidroxi-19-mor-szteroidet ismert módon a megfelelő 3-halogén vagy szulfoniloxi-szteroiddé alakítjuk át. A kiindulási anyag lehet 3-alfa- vagy 3-béta-hidroxi származék. A 3-hidroxil csoport halogénatommal való helyettesítése foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal, tionilkloriddal, foszforoxikloriddal, foszfortribromiddal, fosz,forpentabromiddal vagy tionilbroimiddal történhet. A 3-hidroxíszteroid célszerűen 3-klór vegyületté való átalakítása előnyösen tionil-kloriddal kivitelezhető. Az így kapott 3-halogén-szteroid halogénatomja redukcióval hasítható le. A redukció kivitelezése úgy történhet, hogy a 3-haloigén-szteroidet alkálifémmel redukáljuk primér-amín vagy folyékony ammónia jelenlétében vagy pedig alkálifémmel és alkohollal (pl. nátriumetiláttal) reagáltatjuk. A 3-hidroxil-csioportot halogénatommal való helyettesítése helyett szulfionilezhetjük, majd reduktív hasítás után az előbbihez hasonló végterméket kapuink. A szulfonilezés^irivitelezése szulfon-