150568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazol származékok előállítására
150.568 5 között lehet; a kiszerelési egység-adagok előnyösen 50 mg és 1,5 g közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmazhatnak. • A találmány szerinti eljárással előállítható oxadiazolqk közül azok, amelyek határozott gyulladásgátló, lázcsökkentő és fájdalomasillapitó hatásosságot mutatnak, nevezetesen azok, amelyek molemolekulájában amino cső portok nincsenek jelen, általában hasonló nagyságrendű adagokban alkalmazhatók és hasonló hatóanyag-mennyiségeket tartalmazó egység-adagokban szerelhetők ki, mint a 2-(2’-hidroxifenil) - oxadiazol-1,3,4. Különösen nagyfokú hatásosságot mutat a 2-(2’,6’-dihidroxifenil)-oxidiazol-l,3,4, ez a vegyület 250 mg körüli napi adagokban alkalmazható és célszerűen csupán 25 mg hatóanyagot tartalmazó egység-adagokban kerülhet kiszerelésre. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 2-(2’-hidroxi-4’-amino)-fenil-oxadiazol-l,3,4 előállítása *-----A fenti vegyület előállításához kiinduló anyagként p-nitro-szalicilsavat alkalmazunk, ez utóbbi vegyületet McGhie (J. S. C. !.. 68, 1949, 329) módszere szerint állíthatjuk elő. Az említett vegyületet először metilészterré alakítjuk át az alábbi módon: 19 g p-nitro-szalicilsavat (op. 228—230 C°) 200 ml előzetesen száraz klórhidrogéngázzal telített absz. metanolban egy óra hosszat hevítünk vízfürdőn vissza csepegő hűtő alatt, majd a reakcióelegyet szárazra bepároljuk csökkentett nyomás alatt. Az így kapott metilészter hozama, absz. metanolból átkristályosítva 19 g, op. 101—102 C°. Ezt a vegyületet azután az alábbi módon alakítjuk át e vegyület hidrazidjává : 100 g metilésztert 5 percig hevítünk vízfürdőn keverés közben, 200 ml 100%-os hidrazinhidráttal, majd a hidrazin feleslegét a lehető legnagyobb gyorsasággal eltávolítjuk csökkentett nyomás alatt, további túlságos hevítés nélkül. A maradékot vizes ammóniában oldjuk, szűrjük és a szüredéket tömény sósavval 6 pH-értékre savanyítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és — amennyiben ez szükséges — dioxánból és etanolból átkristályosítjuk. 97 g terméket kapunk, amely 224—226 C°-on olvad, 227 C°-on elbomlik. Elemzési adatok a C7H7O4N3 a képlet alapján: számított értékek: C 42,70%; H 3,55%; N 21,35% talált értékek: C 42,79%; H 3,78%; N 21,42% Ezt a hidrazidot azután az alábbi .módszerrel alakítjuk át az oxadiazollá: 10 g hidrazidot 200 ml tiszta dioxánban oldunk és a forró, leszűrt oldaton keresztül foszgént vezetünk gyors áramban. Az eleinte képződött csapadék I—2 óra múlva csaknem teljesen feloldódik. A dioxánt csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, a maradékot ammóniában oldjuk, szűrjük és a pH-értéket tömény sósavval 1-re állítjuk be. A képződött csapadékot leszűrjük és 100 C° hőmérsékleten megszárítjuk. 9,'5 g terméket kapunk, amely 245—247 C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok a C8H5O5N3 képlet alapján: számított értékek: C 43,00%; H 2,24%; N 18,84% talált értékek: C 43,19%; H 2,25%; N 18,9 % A fenti módon nyert oxadiazolt azután az alábbi módon redukáljuk a p-amino-származékká: 9,0 g fenti p-nitro-származékot 80 ml desztillált vízben szuszpendálunk, 60 ml tömény sósavat és 40 g ónport adunk hozzá, majd az elegyet éjjelen át keverjük. Ezután további 50 ml tömény sósavat és 20 g ónport adunk hozzá, az elegyet 10 percig 100 C° hőmérsékleten tartjuk, forrón szűrjük, és tömény sósavval mossuk. A reakcióelegyet ezután 24 óra hosszait 0 C° hőmérsékleten hagyjuk állni, amikor is fehér lemezes kristályok alakjában válik le a termék. 8,2 g terméket kapunk, amely 278 C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok a CsHgOsNs képlet alapján: számított értékek: C 41,90%; H 3,5 %; N 20,10% talált értékek: C 42,03%; H 3,43%; N 20,32% A fenti redukció Adams-féle platinaoxid katalizátor segítségével is lefolytatható. 2. példa: 2-(2’-hidroxi-4’-nitrofenil)-merkapto-oxadiazol-1,3,4 A p-nitro-szalicilsav fenti módon előállított hidrazidját az alábbi módon alakítjuk át merkaptoszármazékká : 2,0 g hidrazidot 150 ml tiszta dioxánban oldunk, az oldatot forrón szűrjük, majd’ 2,0 g tiofoszgén 5 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Az oldat kissé megzavarosodik, majd ■rövidesen kitisztul. A dioxánt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradékot híg vizes ammóniában oldjuk, leszűrjük, majd a pH- értéket tömény sósavval 3-ra állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük és 100 C° hőmérsékleten megszárítjuk. 1,9 terméket kapunk, amely 190—193 C°-on bomlás nélkül olvad. A termék számított nitrogéntartalma a C8H5O4- -SN3 képlet alapján 17,55%; talált nitrogéntartalom 17,72%. A fenti vegyületet az alábbi módon alakítjuk át a p-amino-származékká. 3,0 g p-nitro-származékot 50 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd keverés közben 50 ml tömény sósavat és 20 g ónport adunk hozzá. Az elegyet éjjelen át állandóan keverjük, majd 10 percig 100 C° hőmérsékleten melegítjük, azután forrón szűrjük. A hidroklorid kristályai leválnak; hozam 100 mg. A szüredéket ammóniával 5 pH- értékre állítjuk be, amikor is a szabad bázis kicsapódik. Hozam 1 g. A szabad bázis 234—235 C°-on bomlás közben olvad, míg a hidroklorid nem mutat éles olvadáspontot, hanem 250 C°-on meglágyul. Adams-féle platinaoxid katalizátor használata a nitro-vegyület redukciójára nem ajánlatos, mert a kén könnyen megmérgezheti a katalizátort. 3. példa: 200 ml absz. dioxánba foszgént vezetünk kb. 10 g foszgén elnyeléséig, majd 1,0 g PAS-hidrazid 100 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá
