150568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazol származékok előállítására
4 150.568 reagáltatjuk a nitro-oxadiazol előállítása végett, ez utóbbit pedig redukáljuk, ami pl. fém és sav, mint ón és sósav segítségével, vagy katalitikus úton történhet. A katalitikus redukció azonban általában nem ajánlható olyan esetekben, amikor kéntartalmú vegyületeket dolgozunk fel, minthogy a kén nyomai megmérgezhetik a katalizátorokat, pl. az Adams-féle platinaoxid katalizátort. Ha a hidrazid a gyűrűben egy vagy több aminocsoportot tartalmaz, ezek hajlamosak reakcióba lépni a karbonil- ill. tiokarbonil-dihalogeniddel, komplex vegyületek vagy izocianátok képződése közben. Izocianátok általában olyankor képződnek, ha a dibálogenid feleslegben van jelen, pl. ha a hidrazid híg oldatát adjuk hozzá a feleslegben levő dihalogenidhez. Az ilyen izocianátok azonban könnyen átalakíthatok a kívánt vegyületekké, pl. híg sav, célszerűen híg ásványi sav, mint sósav, vagy kénsav jelenlétében végzett hidrolízis útján. A hidrazidok karbonil- ill. tiokarbonil-dihalogenidekkel képezett komplex reakciótermékei (beleértve az izocianátokat is) azonban általában hasonló gyógyhatást mutatnak in vivo és in vitro, mint az egyszerű amino-oxadiazolok, ezért az ilyen komplex reakciótermékek előállítása szintén a találmány körébe tartozik. A fenti (I) általános képletnek megfelelő oly vegyületek, amelyek képletében egy vagy több X helyettesítő szabad aminocsoportot képvisel, célszerűen előállíthatok oly módon is, hogy egy acilamido-o-hidroxi-benzhidrazidot a karbonil- ill. tiokarbonil-dihalogeniddel vagy valamely hasonló vegyülettel reagáltatunk, majd az így képződött amidot hidrolízisnek vetjük alá, pl. vizes sav, előnyösen ásványi sav, mint sósav, brómhidrogénsav vagy kénsav segítségével. A hidraziddal való reakciót célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytathatjuk le. Különösen célszerű oly módon eljárni, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott hidrazidot valamely acilamido-o-hidroxi-benzoesavészter, pl. alkilészter, mint metilészter, hidrazinhidráttal (célszerűen 98—100%-os hidrazinhidráttal) reagáltatjuk szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőfokon; ha szobahőmérsékleten dolgozunk, a reakció 30—60 perc alatt általában végbemegy. Ilyen körülmények között dolgozva lényegileg elkerülhetjük az amido-csoport hidrolízisét. A hidrazinhidrátot célszerűen feleslegben alkalmazzuk és a reagálatlan hidrazinhidrátot azután pl. alacsony hőmérsékleten történő bepárlás vagy előnyösen liofilizálás útján eltávolítjuk. A találmány körébe tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként a fentebbi (I) általános képletnek megfelelő egy- vagy többféle vegyületet tartalmaznak, valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/ /vagy egyéb segédanyag kíséretében. Az ilyen gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletnek megfelelő vegyület a fentebbiekben körülírt bázisokkal, ill. savakkal képezett só alakjában is alkalmazásra kerülhet. A találmány értelmében előállításra kerülő ilyen gyógyszerkészítmények pl. 'orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszer-alakokban szerelhetők ki. Rektális alkalmazásra szolgáló készítmények esetében a gyógyszerészeti vivőanyag általában valamely végbélkúp-alapanyagból, mint kakaóvajból vagy valamely megfelelő olvadáspontú glicerídből állhat. A parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények injekciók vagy infúziók céljára alkalmas kiszerelésűek lehetnek, amikor is a gyógyszerészeti hordozóanyag célszerűen steril, pirogénmentes víz vagy valamely parenterálisan alkalmazható olaj vagy olajos emulzió lehet; az ilyen készítmények diszpergálószereket, szuszpendálószereket, fiziológiás sókat, stb. is tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szolgáló oxadiazol-készítmények orális beadásra alkalmas vivőanyagokkal készülhetnek; ilyen vivőanyagként folyékony, szilárd vagy szirupszerű anyagok szerepelhetnek. Kiszerelhetők pl. e vegyületek vizes közegben szuszpenzió) emulzió vagy hasonlók alakjában; e készítmények kívánt esetben szintén tartalmazhatnak segédanyagokat, mint szuszpendáló-, ill. diszpergálószereket, ízesítő vagy édesítő adalékokat és hasonlókat. Előnyösen alkalmazhatók szilárd készítmények is, porok, tabletták, kapszulák, ostyatokokba kiszerelt készítmények és , hasonlók alakjában; ezekben a hatóanyag valamely szilárd vivőanyaggal lehet kombinálva. Különösen célszerű a hatóanyagot tabletták alakjában kiszerelni, amikor is e tablettákat valamely err^ alkalmas tablettázó segédanyaggal készítjük el; ez a segédanyag pl. valamely cukrot, mint tejcukrot, továbbá a tabletták széthullását elősegítő szereket, pl. pektint, simítészereket, pl. magnéziumstearátot, kötőanyagokat, mint keményítőt és hasonlókat taralmazhat. Készíthetünk e szilárd készítményekből kapszulákat, pilulákat, porokat vagy szemcséket is. Előnyös, ha e gyógyszerkészítményeket oly módon szereljük ki, hogy azok egységnyi adagolási formában a találmány szerinti vegyületet, ill. ve gyületeket valamely előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti oxadiazolok ill. merkapto-oxadiazolok napi adagja általában az alapvegyületéhez hasonló nagyságú lehet, bár a mellékhatások csökkentett volta nagyobb adagok alkalmazását is lehetővé teszik. Egyes esetekben, mint pl. a PAS oxadiazol- ill. merkapto-oxadiazol származékai, valamint ezek N-acetil-vegyületei esetében a találmány szerinti vegyület stabilitása nagyobb, mint az alapvegyületé, ennélfogva a találmány szerinti vegyület kisebb adagban is ugyanolyan hatással alkalmazható, így a PAS-hidrazidból készített oxadiazolt izonikotinsav hidraziddal kombináltan 0.5—10 g napi adagokban adtuk orálisan, míg maga a PAS orális alkalmazás esetén rendesen 15—20 g napi adagban kerül beadásra. Ezt a vegyületet, nevezetesen a 2-(2’-hidroxi-4’-aminofenil)-oxadiazol-l,3,4-t előnyösen 50—250 mg hatóanyagot tartalmazó egység-adagokban adhatjuk be. E vegyület N-acetil-származéka. valamint a megfelelő tio-vegyület, a 2-(2’-ihidroxi-4’-aminofeníl)-merkapto-oxadiazol-l ,3,4, előnyösen hasonló nagyságrendű adagokban készíthető el és adható be. A 2-(2’-hidroxifenil)-oxadiazol-l,3,4 az aszpirinhoz hasonló nagyságrendű adagolásban adható be, bár e vegyület csökkent mértékű izgató hatása folytán az alkalmazható maximális adag jóval nagyobb. A napi adag előnyösen 0,25 g és 7,5 g
