150568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazol származékok előállítására
150.568 3 Az alábbi képletnek megfelelő vegyület szintén egyik példája a találmány szerinti módosított karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeknek ; azt találtam, hogy e vegyület. az aszpirinéhoz hasonló mértékű fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, toxikussága azonban — egereken végzett toxikussági kísérletek tanúsága szerint — valamivel kisebb az aszpirinénál, emellett e vegyület határozott gyulladásgátló és lázcsökkentő hatást is mutat. Vízben mutatott pH-értéke semlegesebb az aszpirinénál, ami csökkenti a vegyület orális beadása esetén fellépő gyomor- és bélizgató hatás valószínűségét. A fenti vegyület mono- és diészterei, pl. a mono- és diaeetát, valamint mono- és diéterei, pl. a dietil- és monometiléter, szintén előnyös fájdalomcsillapítók és lázcsökkentő hatást mutatnak, míg pH-értékük semlegesebb az aszpirinénál. A fenti (I) képletnek megfelelő oxadiazol-vegyületek előállítása az ilyenfajta oxadiazol-származékok különféle ismert ' előállítási módszereinek bármelyike szerint történhet. így pl. előnyösen oly módon járhatunk el, hogy először az eredeti karboxil-csoport-tartalmú vegyület hidrazidját készítjük el, majd ezt a hidrazidot valamely oly szerrel kezeljük, amely alkalmas annak oxa- vagy merkapto-oxadiazollá való átalakítására; ilyen vegyületek pl. a karbonil- vagy tiokarbonil-dihalogenidek, mint a foszgén vagy tiofoszgén, továbbá a dialkil-karbamil-halogenidek és a halogénhangyasav-észterek. Oxadiazolok előállítása esetén a legelőnyösebb a foszgén alkalmazása, míg merkaptooxadiazolok előállítása esetén célszerűen tiofoszgént alkalmazunk. Foszgén helyett azonban halogánhangyasav-észtereket vagy dialkil-karbamilhalogenideket is alkalmazhatunk (vö. Stempel és munkatársai, J. Org. Chem. 20, 1955. 412—418 és Yale és munkatársai J. Am. Chém. Soc. 76, 1954, 2203). Olyan esetekben, amikor az oxadiazolilvagy merkapto-oxadiazolil gyűrű hidroxilcsoportját éterezni vagy észterezni kívánjuk, ez valamely éterezőszerrel, mint pl. diazoalkánnal vagy alkilhalogeniddel vagy alkilszulfáttal, vagy pedig valamely acilezőszerrel, pl. karbonsavval, előnyösen rövidszénláncú alkanoilsavval, vagy ilyen sav ha? logenidjével, anhidridjével vagy azidjával való reagáltatás útján történhet. Az oxadiazol-gyűrű kialakítása egy vagy két lépésben történhet, részben a reakciókörülményektől is függően. Foszgén és tiofoszgén esetében a hidraziddal szobahőmérsékleten lefolytatott reakció közvetlenül az oxadiazolhoz vezet. Halogénhangyasav-észterek, ill. dialkil-karbamil-halogeni dek esetében a reakció első lépésében általában a hidroxid NH2-csoportja lép reakcióba, azután második lépésben, pl. magasabb hőmérsékleten hasad le alkohol vagy dialkilamin a kapott közbenső termékből. A Halogenid és az alapvegyületként szereplő sav hidrazidja közötti reakció bármely célszerű hőmérsékleten, pl. —20 C° és 100 C° között lefolytatható, gyakran előnyös szobahőmérsékleten dolgozni, bár a magasabb hőmérsékletek alkalmazása sok esetben elősegíti a reakció lefolyását. Célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében dolgozhatunk; ilyen oldószerként vízmentes, nem-poláros szerves oldószerek, mint éterek, pl. dioxán, vagy poláros szerves oldószerek, mint jégecet vagy híg vizes ecetsav, vagy esetleg egyéb vizes közegek; mint híg1 sósav alkalmazhatók. Az oldószer megválasztása általában elsősorban a réagáltatni kívánt hidrazid oldhatósági viszonyaitól függ. Vízmentes szerves oldószerek alkalmazása előnyösebb, minthogy a karbonil-dihalogenidek vizes közegekben bomlásra hajlamosak. A foszgén általában reakcióba lép sósav felszabadulása közben savlekötőszer jelenléte nélkül is, a kevésbé reakcióképes halogenideket azonban célszerű valamely savlekötőszer jelenlétében reagálhatni a hidraziddal; savlekötőszerként előnyösen valamely szerves terciér bázis, pl. piridin vagy trimetilamin, vagy pedig valamely szervetlen bázis, mint alkálifémkarbonátok stb. alkalmazható. A foszgént általában gáz alakban alkalmazzuk, bár nÿomâs alatt folyékony foszgénnel is dolgozhatunk. A foszgéngázt keresztülvezethetjük a réagáltatni kívánt hidrazid valamely közömbös se er vés oldószerrel készített oldatán; ez a művelet szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén magasabb hőmérsékleten folytatható le. A tiofoszgént általában folyékony állapotban alkalmazzuk, mimellett ezt a folyadékot közvetlenül adhatjuk hozzá a réagáltatni kívánt hidrazid szobahőmérsékleten vagy kissé felemelt hőmérsékleten tartott oldatához. Különösen előnyös azonban, ná a hidrazid valamely közömbös szerves oldószerrel készített oldatát a dihalogenid ugyanilyen oldószerrel vagy valamely ezzel keveredő egyéb oldószerrel készített oldatához adjuk. Igen alkalmas oldószer erre .a célra a dioxán. A hidrazid előállítása célszerűen oly módon történik, hogy az alapvegyületként alkalmazásra kerülő sav valamely észterét hidrazinnal reagáltatjuk bármely célszerű hőmérsékleten, pl. —20 C° és 100 C° között, általában előnyös azonban a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékletet alkalmazni; a hidrazint előnyösen hidrazinhidrát alakjában alkalmazzuk, célszerűen 98—100%-os tisztaságban. Előnyös, ha a hidrazint feleslegben alkalmazzuk, majd a reakció lefolyása után a hidrazin feleslegét eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható oly vegyületek. amelyekben a fenilgyűrű aminocsoporttal van helyettesítve, a megfelelő nitrovegyületek redukciója útján is előállíthatok. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a p-nitro-szalicilsavat vagy ennek valamely származékát észterezzük, a megfelelő hidraziddá alakítjuk, azután a fent leírt módon, foszgénnel vagy tiofoszgénnel
