150535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin származékokat tartalmazó gyógyszer előállítására
150.535 3 halványsárga kristályokból álló terméket nyerünk. Op.: 211—212 C°. Hasonlóképpen .előállíthatjuk a hidrobromidot is, melynek olvadáspontja 200—202 C\ A HJ-só a hidroklórid vagy hidrobromid vizes oldatából nyerhető káliumjodiddal. Ennek olvadáspontja 212 —214 C\ Fenti vegyület (sósavas só) farmakológiai vizsgálata a következő eredményeket adta: : 19 0 mg'kg intravénásán, 95.0 mg/kg szubkután, főbb mint l’OOO mg/kg peroráljsan. (egér eh). Altatott macskán 25 mg kg dózisban a duódé-' púmba adagolva erős vérnyomáscsökkenés volt észlelhető./Ugyanilyen kísérletben perparinnal 400 mg kg-ös/dózis esetén sem észlelhető hatás. Ez arra mutat, hogy a duodénumból való felszívódás lényegesen jobb mint a perparin esetében. Az 1. példában leírt módszerrel görcsoldó hatásra vizsgálva az ED.-,o 0.056 mg (perparin 0.108 rúg). Mhrha-vérsavó jelenlétében az ED50 értéke 0.250 mg. míg ugyanilyen körülmények között a perparinná! 0.756 mg. A vérsavó jelenléte tehát a vegyület határát 4.5-szörösen gátolja, míg a perparin hatását 7-szeresen. 3. 39.8 g dihidroperparin bázist 150 ml acetonban oldunk szobahőfokon. Az enyhén opálos oldatot redős szűrőpapíron megszűrjük és hozzáadunk 30 ml acetonos metilbromil oldatot (0.6 g CHßBr-t tartalmaz ml-ként). A nyert világossárga oldatot 24 órán át állni hagyjuk szobahőfokon, miközben gyakran összerázzuk. Néhány óra múlva megjelennek az elsp halványsárga kristályok. 24 óra leteltével a kivált kristályokat szűrjük, kevés acetonnal mossuk, szárítjuk. A termék: 40— 42 g. 174—176 C°-on olvadó halványsárga csillogó kristályokból álló dihidroperparin-metobromid. 24,6 g dihidroperparin-metobromidőt 150 ml 96nu-os alkoholban oldunk és hozzáadunk 5 g csontszenes palládium katalizátort (kb. S^o fémet' tartalmaz). A.z elegyet 5—10 att nyomáson. 35— 40 C°-on hidráijuk. Az elméleti hidrogénmennyiséget az anyag fenti körülmények között 35—40 perc alatt veszi fel. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldatot 40—50 ml-re bepárol^uk, majd jégszekrényben állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg alkohollal fedjük, szárítjuk. A termék 21,5 g, csaknem színtelen kristályokból álló, 145—146 C°-on olvadó N-melil-tetrahidroperparin.HBr. Kétszeres mennyiségű 96%-os alkoholból átkristályosítva 19 5 g 146—147 C°-on olvadó hófehér terméket nyerünk. A termék oldatából ammóniumhidroxiddal vagy lúgoldattal felszabadítható bázis, hófehér kristályos anyag, amely 62—64 C°-on olvad. Ebből különböző savakkal sókat képezhetünk. Jól kristályosítható és vízben rendkívül jól oldódó (szobahőfokon kb. 10n'e-os oldat) a klórhidrát, melyet célszerűen abs. alkoholos oldatból száraz sósavgázzal, 137— 139 C°-os op-val nyerhetünk. 4. 39.6 g perparinbázist (op: 101—102 C°) enyhe melegítéssel 300 ml acetonban oldunk. Az oldatot ezután 30 ml acetonos metilbromid oldattal elegyítjük (0.63 g CH-Br ml), majd időnként megrázogatva másnapig szobahőfokon állni hagyjuk. A perparin metobromid hófehér kristályokban kiválik. Szűrjük, kevés acetonnal mossuk szárítjuk. 40—42 g, 197 —199 C -ón jívkíó p^rpa-inmetobromidot^ kapunk. 24.5 g perparin-metobromidot 100 ml 96f'(,-os- alkoholban rldunk hozzá- < adunk 5 g csontszenes palládium katalizátort. majd^ autoklávban 5—10 att nyomáson hidrogénezzük Az elméleti hidrogénmennyiséget a vegyölet 40— 45 C-on 8—10 Óra alatt vészi fel. Ezután : - - talizátort kiszűrjük, az oldatot 40—50 ml-re bepároljuk, jég ! ben állni hagv-ik. M - a kivált kristályokat szűrjük. Kevés alkohol’’ ’ mőssuk, szárítjuk.- A termék 20.5 g. 145—146 C - on olvadó csaknem színtelen. N-metil-te‘rahidroperparin.HBr. melyből kétszeres mcnny:ségű alkoholból való átkristályosítás után 18 0 g 146 —147 C°-on olvadó, hófehér N-m?til-tetrabidroperparin.HBr-t nyerünk. 5. 80 g tetrahid roperparin bázist ,(op: 98—10° C°) 400 ml metanolban oldunk 28—30 C’-on. Hozzáadunk 40 ml vizes formaid thid - Idát ■ 38 - és másnapig állni hagyjuk. Ezután az anyagot hidráié autoklávba. visszük és 10 g r ~ “ ■ - ■ palládium hozzáadása után 25—30 C -on hidro génezzük 5—10 att nyomáson. Az elméleti hidrogén 2—2.5 óra alatt fogy el’. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot 120—150 mire bepároljuk és jégszekrényben állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg alkohollal fedjük és 50 C f N-metil-tetrahidroperparin bázis. Ke tszei ■■ m nnyiségű alkoh 1b ál 1 c sítva a fel—64 C-on olvadó hófehér bázist nyerjük. Az alábbi példákban az 1. és 2. péld tern ék - ként előállított 6.7.3’.4‘-tetráetoxi-l-b?;zil-1.2.3.4- -tetrahidi izokinolin.HCl (a ’ ’ i A ' -t leg 6.7.3 ’.4’-tetraetoxi-benzal-1.2,3.4-tetrahidr - előnyösen előállítha tó gyógy szerkomb: ná dóka* adunk meg példaképpen. 6. A szokásos módon * .bleva ' .• formájában állítjuk össze készítjük ki. majd tablettázzuk az alábbi komponenseket ’ iblevárkén*: A ill. B 0 04 g talcum 0.01 g amylum solani , 0.03 g lactosum 0.10 g f 7: Injekciós célokra a kővetk sö datot állítjuk elő, melyet a szokásos nvklon ampullázunk, ampullánként: A ill. B 0.04 g uretan 0.06 g spiritus cone. / 0.20 g aqua dest. pro inj. ad 2.00 ml 8. ' Perifériás érszűkület kezelésére alkalmas1 kombináció előállítására a szokás xs kiszerelési módszerekkel a kővetkező össze ■ el ■ <•-. tm lyt állítjuk elő: a) tablettánként: A ill B 006 g acidum nicotinicum 0.0163 g
