150535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin származékokat tartalmazó gyógyszer előállítására
150.535 behatásnak. Ilyenkor általában, az alkalmazott katalizátortól függően, rövidebb ideig tartó redukciós kezelés is elegendő. Eljárásunk c) változatának foganatosításakor a IV képletű 6.7.3’.4'-tetraetoxi-l-benzil-3.4-dihidro- i okin tűnt (a továbbiakban röviden dihidroper-A Ikalmazzuk kiindulási anyagként és — előnyösen savanyú közegben — reduktív behatásnak vetjük alá. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük el. palládium. Raney-Ni. vagy nemesfém katalizátor jelenlétében. Különösen előnyösaktívszén hordozóvá csapott, pallád m katalizátor alkalmazása. A redukciót előnyöd n zy?más alatt (1—15 at») oldószer jelenlétében végezzük el. Oldószerként célszerű poláros k all n ása. A r< d -kciót elvégezhetjük nascens hidrogénnel.- pl. alkoholos közegben nátriumamálgám vagy nátrium alkalmazásával is. Eljárásunk d) változatának fogínatcsításakor a V képletű vegyületekben az egyes szénatomon le\ ) keitőskötést lényegében hasonlóképpen telítjük. mim a c) eljárásnál. Kiindulási anyagként előnyösen a vegyidét sóját vetjük alá katalitikus hi dr »génezésnek. A nitrogén atomon alkil-. vagy araiki]gyökkel sPubsztitúált származékok előállításakor megvalótjnk a i dukciót ol r piodon, hogy a IV. .vagy V kép'cű vegyületek kvaterner sóit képezzük, : ut b >ib n R jelentése H) ä megfelelő alkil-, •alkilhal genid,- vágy szulfát segítségével és ezt vetjük alá reduktív behará.^nkk. Ezzel a módszer] 1 ig i előnyösen állíthat.] rk elő pl. az N-mutil. ^etil. -allil. -aralkil. továbbá halogénezett. ilkil ■ írmazékokat. Különösen előnyösnek bipa i mpontból is jól megvalósítható eljárás a megfelelő bromidokkal vagy klori■ kl 1 ' dó kvaternersó-képzés és redukció. A redukciót ez esetben is a III képletű vegyületek ásványi savakkal képezett sóinak redukciójára vonatkozó, fent említett', módszerekkel végezzük el. \7 eljárással pl. igen 'tiszta állapotban állítható elő a 6.7.3’.4’-tetraetoxi-l-benzil-2-metil-származék. fehér kristályos bázis formájában, amely az irodalomból ismert terméknél magasabb olvadáspontot mutat és az ismertnél magasabb olvadáspontú hidrokloridhoz vezet. A fenti módszerek valamelyikével előállított és a kettes helyzetben nem szubsztituált származó-, kekm önmagában ismert alkilező ill. aralkilező alakíthatjuk át a kettes helyzetben : » iáit származékokká. E célból a tetÄhidroizokinolin vegyületeket pl. alkil halogenidekkel vagy aralkil halogenidekkel reagál tathat juk. A szubsztitúciót megvalósíthatjuk továbbá a megfelelő .aldehiddel való reagáltatással és ezt követő vagy egvidejű redukcióval is. Ez utóbbi módszer igen előnyösnek bizonyult pl. alkil csoportok, mint pl. a metil csoport utólagos bevitelépéi, amikor a tetrahidroizokinolin származékot pl. formaldehíddel reagáltatjuk és a redukciót katalitikus hidrogénezessel végezzük el. Ezzel a módszerrel megvalósítható aromás aldehidekkel történő reduktív kondenzáció is. A redukcióhoz célszerűen palládium fém katalizátort használunk, de elvégezhető nascens hidrogén segítségével is. A találmányunk szerint előállított vegyületeket à gyógyszergyártásnál önmagában ismert eljárással a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké készíthetjük ki, kívánt őseiben adalék-. hordozó-, csúsztató-, vivő-, illetve töltőanyagok hozzáadása után. A termékek igen alkalmasak gyógyszerkombinációk formájában való forgalombahozatalra, különösem fájdalomcsillapítókkal, nyugtátokkal, atropin hatású vegyületekkel, gyulladásgátlókkal, más görcsoldókkal, epehajtókkal, koronária átáramlást növelő gyógyszerekkel stb. kombinálva. Eljárásunk k további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 39.8 g 6,7,3 ’,4’-tetraetoxi-l-benziÍ-3.4-dihidre^n 'kn! . 400 ml etanolban oldunk. 13 ml tömény, sósav és 8*g palládium-csontszén katali■ (kb. 8% fémet tartalmaz) hozzáadá a után 5—10 att nvomású autoklávban hidrái juk a reakcióelegyet. 5Ô C°-on. 5—6 órán át. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz felvétele után a katalizátort kiszűrjük, majd az alkoholos oldat 100—129 ml-re. ^.16 bepárlása után a maradékot lehűtjük. Rövi 1 idő^múlva megindul a tetrahidroperparin í-Am ” os kiválása. A kristályokat’néhány órás állás után kiszűrjük, kevés alkohollal fedjük, vákuumban jól megszívatjuk, majd megs irítjuk. 37 g 6.7.3 ’.4’-tetraetoxi-l-benzil-l,2,3,4- -tetrahidroizokinolin.HCl-t nyerünk,’ mely 164— 166 C°-on olvad. Kétszeres ^térfogatú etanolból mgy vízbő! átkristályosítva hófehér tetrahidm - perparin.HCl-t nyerünk. Op.: 166—168 C3. A fenti sóból ammóniumhidroxiddal vagy lúg-’ oldattal kristályos tetrahidroperparin bázis állítható elő. Op.: 98—100 C°. A fen+i termék (sósavas só) farmakológiai viz — gálatai a következő eredményekhez . vezettek: DL-.o : 35.0 mg kg intravénásán. 195 mg/kg szubkután. több mint 1350 mg/kg perorálisan (ogérer)-. Pápeverinnel. illetőleg perparinnal összehason - lítva megállapítható, hogy a tetrahidroperparin.HC1 a belekből lényegesen jobban szívódik fel. mint a másik két vegyület. Tyrode oldatban felfüggesztett patkánybélep báriumkloriddal előidézett gö’csök okozta összehúzódások vizsgálatakor megállapítottuk azokat a dózisokat, amelyek az összehúzódásokat 50%-kal csökkentették. 20 ml Tyrode oldatban. 20 mg báriumkloriddal előidézett gör- ' csők esetén a hatásos dózis 0.069 mg tetrahidroperparin. HC1. míg azonos körülmények között perparinból az ED-,o 0.108 mg. 2. 104 g 3,4-dietiloxifenil-acetil-3,4-dietőxifenilmilamidot (op.: 108—109 C ) 250 ml benzolban két órán át forralunk 50 g foszforoxiklorid jelenlétében. A reakcióéi egyhez ezután 300 ml víz é- 30 ml tömény sósav elggyét csurgat juk, majd keverés közben a benzolt ledesztilláljuk. A visszamaradó halványsárga vizes oldatot melegen ézűrjük, majd lehűtjük. Halványsárga kristályok alakjában válik ki a termék, amelyet szűrünk, kevés vízzel mosunk, majd 80—90 C°-on szárítunk. 110 g 6.7.3 ’.4’-tetraetoxi-l-benzal-1.2.3.4-tetrahidroizokinolin.HCl-t nyerünk. Op.: 202—208 C°. 2,5-szere.s mennyiségű vízből átkristályosítva 103 g NYOM
