150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására
8 150.507 21. példa: 7-klór-9-nitro-6-dezoxi-6-demetil-6j metilén-5-oxitetraciklin 1 g 7-klár-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklinnek 8 ml vízmentes cseppfolyós hidrogénfluoridos oldatához 0 C°-on 220 'mg káliumnitrátot adunk, 0 C°-on való 30 percnyi keverés után a hidrogénfluoridot nitrogénáramban elpárologtatjuk, a visszamaradt részt száraz éterrel dekantáljuk, majd szárítjuk. 22. példa: 9-nitro-7,lla-diklór-6-dezoxi-5-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin 600 mg 7,lla-diklór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin-perklorát 1,5 ml vízmentes cseppfolyós hidrogénfluoridos oldatához 100 mg káliumnitrátot adunk, 5 C°-on 15 percig keverjük, majd 75 ml jégvízbe öntjük, és szűrjük. A leszűrt oldatot szárazra párolva nyerjük a terméket. 23. példa: ' lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin nitrálása 10 ml vízmenteshidrogénfluoridban 5 g lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketált oldunk, az oldatot 15 percig állni hagyjuk, majd 1,2 g káliumnitrátot adunk hozzá keverés közben. További egy órai keverés után (jégfürdő hőmérsékletén) hozzáadunk 200 ml száraz étert, szűrőre visszük, éterrel mossuk, és 6,1 g nyers terméket kapunk. Ennék 4 gját 60 ml vízben szuszpendáljuk, és keverés közben 4 ml tömény sósavat adunk hozzá. A kristályos csapadékot szűrőre visszük, és vízzel mossuk (egy része oldódik). A vízben nem oldódó rész (1,9 g) lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-nitrometiléntetraciklin - hidrbgénklorid. Az egyesített mosóvizek koncentrálva 1,5 g, az előbbivel izomer nitrovegyületet adnak. 24. példa: lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin előállítása A 11. példa szerint előállított vegyület 1,2 g-ját 15 ml trifluorecetsavban oldjuk, hozzáadunk 350 mg N-klórszukcinimidet, és az elegyet 60 C°-ra hevítjük. Kb. 3 óra múltán az elegy KJ-keményítőpróbája negatív. A hűtött keverékhez jégfürdő hőmérsékletén keverés közben 500 ml hideg étert adunk, 3 órai keverés után a kicsapódott anyagot szűrőre visszük, kétszer éterrel dekantáljuk, szárítjuk, és így 1 g készterméket nyerünk. A terméket 300 ml meleg metanolban oldjuk, szűrjük, és az oldatot 100 ml térfogatra sűrítjük. Ezután 3 'ml metanolban oldott p-toluolszulfosavat adunk hozzá, és állni hagyjuk szobahőmérsékleten, míg a kristályosodás befejeződik. A csapadékot szűrőre visszük, metanollal mossuk, szárítjuk. Fenti vegyület p-toluolszulfosavas sóját nyerjük, amelynek infravörös színképe tiszta éles görbét mutat 5,69 M-nál sávval. Az ultraibolya analízis 0,01 n metanolos sósavban 245 és 378 mu-nál csúcsot mutat, elemanalízise a következő eredményeket adja: számítva: C29H28O10N2CI2S fa p-toluolszulfonsav-só) C 52,18, H 4,2, N 4,2 Cl 10,6, S 4,8 Talált értékek: C 51,8, H 4,3, N 4,3, Cl 10,3, S 4,8 25. példa: lla-klór-6-dexozi-6-demetil—6-brómetiléntetraciklin A 11. példa szerint előállított termék 4,8 g-jának és 40 ml trifluorecetsavnak elegyéhez 10 ml ecetsavban oldott 0,54 ml brómot adunk. Az elegyet 40—60 C°-ra hevítjük egy órán át, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A nyers termék feldolgozása az előbbi példához hasonlóan történik, a p-toluolszul fosavas sót (3,54 g) metanolból átkristályosítjuk. 26. példa: lla-klór-9-bróm-6-dezoxi-6-demetil-6-brómmetiléntetraciklin A 11. példa szerint előállított termék 280 ragjának és 5 ml trifluorecetsavnak elegyéhez 10 ml ecetsavban oldott 0,53 ml brómot adunk. Sűrű narancsszínű csapadék keletkezik, amelyet kb. 60 C°-on 2 órán át keverünk, majd 48 órán át állni hagyjuk, és a nyert 287 mg nyersanyagot az előzőkben leírt módon dolgozzuk fel. A termék szulfátsó alakjában kristályosodik 5 ml metanolból, amelyhez 6 csepp tömény kénsavat adunk. A termék ultraibolya elemzése 0,01 n metanolos sósavban 251 és 348 m,u-nál csúcsot mutat. 27. példa: 9,lla-diklór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin E vegyületet a 24. példában megadott módon nyerjük 2 ekvimoiekuláris mennyiségű N-klórszukcinimid alkalmazásával. Az előző példákban leírt eljárások szerint 11a-halogén-7-klór-(vagy bróm)-6-dezoxi-6-demetiléntetraciklinből kiindulva a következő termékekhez juthatunk: 7,lla-diklór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin 7-bróm-lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiléntetraciklin 7,lla-diklór-6-dezoxi-6-demetil-6-brómmetilén-tetraciklin 7-klór-lla-fluor-6-dezoxi-6-demetil-6-klórmetiíén-tetraciklin 7-bróm-lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-jódmetiléntetraciklin 28. példa: 1 la-klór-9-nitro-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-' tetraciklin A 11. példában leírt eljárás szerint előállított termék 1 g-jához 20 ml ecetsav és 1 ml tömény salétromsav elegyét adjuk, majd 12 órai állás után
