150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására
150.507 7 csúcsok észlelhetők: 6,1, 6,23, 6,35, 6,9, 7,83, 8,12 és 8,5 /'. Ennek a terméknek kémcsőben {in vitro) mért aktivitása különféle kórokozó mikroorganizmussal szemben hasonló, mint a lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-mstiléntetraciklin aktivitása. A termék R/ értéke 0,2 a következő rendszerben: mozgó fázis álló fázis 20 :10 : 3 nitrometán, 3,5 pH-jú vizes kloroform, piridin tompító. 14. példa: lla-fluor-5-hidroxi-6-dezoxi-6-demetü-6-metiléntetraciklin Ezt a vegyületet a lla-fluor-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketálból állítjuk elő a 12. példában leírt eljárás szerint kétórás reakcióidővel. 15. példa: A következőkben felsorolt vegyületeket a megfelelő lla-halogéntetraciklin-6,12-hemiketálokból állítjuk elő, a lla-fluor-vegyületet a 12. példában ismertetett eljárás szerint, a többi lla-halogénvegyületet pedig a 11. példában leírt eljárás szerint: 7,11 a-d iklór-6-dezoxi-6-demetil-8-metiléntetraciklin 7-bróm-lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklin 7-bróm-lla-fluor-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklin A 6-demetil-lla-halogéntetraciklineket úgy alakítjuk át a megfelelő lla-halogén-6-demetil-5a,6--anhidrotetraciklinekké, hogy kénsavas oldattal kezeljük. A lla-halogént a később említett példákban leírt eljárással távolítjuk el, amikor is az .5a,6-anhidro-6-demetiltetraciklineket kapjuk, pl. a lla-klór-6-demetiltetraciklin-6,12-hemiketált ezzel az eljárással átalakítjuk 5a,6-anhidro-6-demetiltetraciklinné. 16. példa: 1 la-klór-6-metiléntetraciklin A 11. példa kiinduló vegyületét feloldjuk 94%os kénsavban (1 g 10 ml-ben), és a keveréket 2 órán át 10 C°-on állni hagyjuk. A szulfát-só formájában levő terméket úgy kapjuk, hogy a keveréket beleöntjük többszörös térfogatú dietiléterbe, és szűrünk. 17. példa: 1 la-klór-6-metiléntetraciklin A 16. példában szereplő terméket úgy kapjuk meg foszfát-isó formában, hogy a kénsav helyett 85%-os foszforsavat veszünk; az előállítás egyéb körülményei azonosak. 18. példa: A lla-halogén-6-metiléntetraciklinek ásványisavas sóinak előállítása A lla-klór-6-dezoxi - 6-demetil-6-metiléntetracik-Iin-hidrogénfluoridot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 5-re állítjuk be. A kiváló amfoter vegyületet szűrőre visszük, majd megszárítjuk. Az amfoter vegyületet olyan metanolban oldjuk, amely mólekvivalens mennyiségű sósavat tartalmaz, és a hidrogénklorid^sót éter hozzáadásával lecsapjuk. Ez a hidrogénklorid-só előállítható még a 11. példában ismertetett eljárás szerint is. Ha ezekben az eljárásokban a sósav helyett más ásványi savakat alkalmazunk, akkor a megfelelő sóhoz jutunk. Hasonló eljárások alkalmazásával előállíthatjuk az előző példákban szereplő lla-halogén-6-metiléntetraciklinek hidrogénklorid-, hidrogénbromid-, hidrogérjodid-, nitrát-, foszfát- és szulfát-sóit. Hasonlóképpen egyéb sókat is előállíthatunk különböző savak alkalmazásával. Ilyen savak le-, hétnek pl. a szerves karboxilsavak, mint pl. a borkősav, citromsav, maleinsav, benzoésav, glikol-6av, glukonsav, gulonsav, borostyánkősav, ecetsav 6tb. A gyógyászatilag engedélyezett savakkal képezett sók felhasználhatók gyógyászati célra; a gyógyászatilag el nem fogadott savakkal képezett sók alkalmasak a termékek tisztítására és a gyógyászatilag elfogadott sók előállítására. 19. példa: \ lla-klór-9-nitro-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin előállítása 20 ml ecetsavban 1 g lla-klór-6-dezoxi-6-<iemetil-6-metilén-5-oxitetraciklint oldunk, és az oldathoz 1 ml salétromsavat adunk. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk, bepároljuk térfogatának V-i részére, majd 200 ml étert adunk hozzá. A nitrát kiválik, és szűréssel elválasztható. Ugyanily módon állítható elő a megfelelő lla-fluor-vegyület. 20. példa: 7,lla-diklór-9-nitro-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin előállítása 20 ml ecetsavban 1 g 7,lla-diklór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén - 5-oxitetraciklin - hidrogénkloridot oldunk, és az oldathoz 1 ml tömény salétromsavat adunk. 12 órai állás után az elegyet térfogatának y4 -ére bepároljuk, majd jégfürdő hőmérsékletén keverés közben 200 ml étert csepegtetünk hozzá. A keverést még 3 órán át folytatjuk, és a keletkezett szilárd anyagot szűrőre visz-6zük. Éterrel való többszöri dekantálás és szárítás után nyerjük a termék sósavas sóját. A megfelelő kiinduló anyagokból ugyanily eljárással nyerhető: 7-klór-lla-fluor-9-nitro-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin és a 7--bró'm-lla-fluor vegyület.
