150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására

6 150.507 6. példa: lla-bróm-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál 2350 mg vízmentes oxitetraciklint feloldunk 10,2 ml, egyenlő térfogatú benzolból és monoglymeből készített felmelegített elegyben. A keveréket ezután jégfürdán lehűtjük, és állandó keverés közben hozzáadunk 0,5 ml 1 n benzolos brómoldatot. A termék azonnal kikristályosodik, összegyűjtjük és friss oldószerrel mossuk. Ha a terméket acetonban forraljuk vagy ditionit vizes oldatával kezeljük, sok oxitetraciklin visszaalakul. 7. példa: lla-brómtetraciklin-6,12-hamiketál Ha megismételjük a 7. példában leírt eljárást, halogénezőszerként N-brómszukcinimidet alkalmazva, a tetraciklinből lla-helyettesített terméket kapunk. Ezt az eljárást használhatjuk még a 7-klór-lla-bróm- és 7,lla-dibrómtetraciklki-6,12-hemiketál előállítására is. 8. példa: Megismételjük a 4. példában leírt eljárást, halogénezőszerként N-jódszukcinimidet alkalmazva; ekkor a következő vegyületekhez jutunk a megfelelő tetraciklinekből: 7-klór-lla-jódtetraciklin-6,12-hemiketál 7-bróm-lla-jódtetraciklin-6,12-hemiketál lla-jód-5-hidroxitetraci>klin-6,12-herniketál lla-jódtetraciklin-6,12-hemiketál. 10. példa: A lla-halogén-tetraciklin-6,12-hemiketálok savanyú sói A fent leírt lla-halogén-vegyületek hidrogénkloridsóit oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist olyan vízben oldjuk, amely ekvimoláris mennyiségű hidrogénkloridot tartalmaz, és a kapott oldatot fagyasztvaszárításnak vetjük alá. Hasonló eljárással állíthatók elő a kénsavval, hidrogénbromiddal és foszforsawal képezett sók. 11. példa: lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-(metiléntetraciklin lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketált 0 C-on cseppfolyós hidrogénfluoridban (2 g/15 ml arányban) oldunk. A keveréket ezen a hőmérsékleten 10—15 percig állni hagyjuk, majd a hidrogénfluoridot elpárologtatjuk. A maradékot éterben eldörzsöljük, mire megkapjuk a szilárd terméket, a 11a-klór-6-dezoxi-6-dernetil-6-metiléntetraciklint hidrogénfluoridsó formájában, ezt metanolból átkristályosítjuk. Ügy is eljárhatunk, hogy 10 g nyers hidrogénfluoridsót 350 ml vízben melegítés és keverés közben oldunk. A tiszta oldathoz hozzáadunk ugyanannyi térfogatú tömény sósavat, mire a termék hidrogénklorid-só formájában kikristályosodik. A hidrogérklorid-só elemanalízise a -következő eredményeket adja: C22H22C>7N2Cl->-ra számítva C 53,11, H 4,56, N 5,63. Cl 7,13, Talált érték: C .52,62 H 4,63, N 5,54. Cl 6,84. A hidrogénkloridsó formában jelenlevő termék infravörös elemzése (KBr szemcsében 1% koncentrációban) karbonil-abszorpciót mutat 5,70 /x— nál, továbbá a következő jelentősebb csúcsok észlelhetők: 6,1, 6,23, 6,36, 6,45, 6,91, 7,85, 8,14, 8,55, 10,22, 10,55 és 10,89 /x. A termék élettani vizsgálata (K. pneumoniae) 50—100 meg/mg oxitetraciklinaktivitást mutat. A 0,01 n metanolos HCl-ban oldott minta ultraibolya elemzése maximumokat mutat 376, 278 és 242 /i-nál. A termék R/ értéke 0,2 és 0,3 között van a következő rendszerben: mozgó fázis álló fázis 20 : 3 toluol-piridin 4,2 pH-jú tompító 4.2 pH-jú tompítóval (vizes) telítve A papírra felvitt termék foltját ultraibolya fényben vizsgálva erősebb fokú fluoreszcencia nem mutatkozik. Vizes nátriumditionit-oldattal bepermetezve ellenben erős fluoreszcencia volt tapasztalható. A termék metanolos tömény sósavban forralva változatlan maradt. A kiinduló vegyület ugyanilyen körülmények között átalakult egy vegyületté, amely feltehetőleg lla-klórizotetraciklin, ebből vizes nátriumditionit-oldattal való kezelés után izotetraciklin keletkezett. 12. példa: , lla-fluor-6-dezoxi-6-demetil-6^metiléntetraciklin 250 mg lla-fluortetraciklin-6,12-hemiketált 2 ml 63%-os vizes perklórsavval keverünk. A szilárd anyag 60 és 65 C° között 15 percen át melegítve feloldódik, a keveréket ezután lehűtjük, és vizet adva hozzá, megkapjuk a lla-fluor-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetraciklint perklorátsó formájában. A termék ultraibolya és infravörös vizsgálatnál ugyanazt az abszorpciót mutatja, mint a 11. példában leírt termék. 13. példa: lla-klór-5-hidroxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metiléntetracLklin 1 g lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketált feloldunk 8 ml cseppfolyós hidrogénfluoridban, és szobahőfokon 2 órán át állni hagyjuk. A hidrogénfluoridot nitrogénárammal elűzzük, és a maradékot 25 ml éterrel eldörzsölve nyerjük az amorf terméket hidrogénfluorid-só formájában. A kapott termék ultraibolya vizsgálatnál maximumokat mutat 237, 268 és 374 /i-nál. Az infravörös elemzés karbonil-abszorpciót mutat (5,70 P-nál fellépő sáv) és a következő további jelentős