150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására
150.507 5 kisebb mértékben mindkét helyen. Ha olyan III képletű vegyületből indulunk ki, ahol E hidrogén, a halogénezés főképp a 6-metilén-esoportban megy végbe, kis részben a 9-helyzetben vagy mindkét helyen. A III képletű vegyületek nitrálása E vegyületek nitrálva a VI és X képletű vegyületeket adják. A nitrálás a II képletű vegyületek íiitrálásánál leírt módon történik. Ama III képletű vegyületekbe, amelyekben E hidroxil, az NC>2-csoport főrészt a 9 helyen lép be, kisebb részben a 7 helyen és a 6-metilén-csoportba. Ama III képletű vegyületeknél viszont, ahol E hidrogén, az NO2 főrészt a 6-metilén-csoportaál és a 9-helyzetbe lép be, kis részben a 7-helyzetbe. A IV és VIII képletű vegyületek nitrálása A IV és VIII képletű vegyületeket nitrálva az V, ill. IX képletű vegyületeket nyerjük. A nitrálás az előbbi esetekben leírt módon megy végbe A következő példákat csak a találmány jobb megvilágítása céljából mutatjuk be; a találmány természetesen nem korlátozódik csupán ezekre, hanem számos változat lehetséges a találmány keretén belül a lefektetett elvek alapján. 1. példa: lla-fluortetraciklin-6,12-hemiketál 20 g tetraciklin-bázisnak 800 ml vízben való szuszpenzióját 0 C°^ra hűtjük, hozzáadunk 45 ml (2 ekvivalens) 2 n nátriumhidroxid-oldatot. A tetraciklin oldódik, és a keletkezett oldat pH-ja kb. 11. Ezután perklorilfluoridot buborék oltatunk át az oldaton keverés közben (nitrogén atmoszféra alatt) mindaddig, míg a keverék pH-ja megközelíti a 7-et. 8 és 8,5 pH-érték között nagyfajsúlyú csapadék kiválása indul meg. A perklorilfluorid feleslegét nitrogénárarnmal eltávolítjuk,' a keletkezett csaknem fehér kristályos anyagot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk; 7,9—8,5 g terméket kapunk. Az ultraibolya abszorpció maximumokat mutat 267 és 340 m/t-nál; az infravörös vizsgálat nem mutat karbonil-abszorpciót 6 ,u alatt. K. pneumoniae-val végzett élettani vizsgálat 8 mcg/mg aktivitást mutat tetraciklin-skálán. Az elemanalízis a következő eredményeket adja: C22H23N2 08F-H 2 CM:-a számítva: C 54,95, H 5,20, N 5,83 Talált érték: C 54,97, H 5,19. N 5,85 2. példa: 1 la-fluor-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál 6,9 g vízmentes oxitetraciklinJoázist feloldunk 285 ml jégfürdőn hűtött metanolban, hozzáadunk 1 ekvivalens 1 n metanolos nátriummetoxid oldatot. A sárga nátriumsó kiválik. Perkloridot buborékoltatunk be, mire a nátriumsó ismét feloldódik. Midőn a keverék semleges kezd lenni, megindul a nagyfajsúlyú csapadék kiválása. A perklorilfluorid feleslegét nitrogénárammal ki-. hajtjuk, a terméket szűrőre visszük, hideg metanollal mossuk, és vákuum alatt szobahőmérsékleten szárítva 5,1 g halványságra kristályt kapunk. Az infravörös abszorpciós vizsgálat nem mutat karbonil-abszorpciót 6 ^1 alatt. A K. pneumoniaeval végzett élettani vizsgálat szerint az anyag aktivitása 4 mcg/mg tetraciklin-skálán. Az ultraibolya abszorpciós vizsgálat maximumokat mutat 265 és 336 m/t-nál. Az elemanalízis a következő eredményeket adja a terméknek vízből való átkristályosítása után: C22H230oN2 F-2K 2 0-ra számítva: C 51,4, H 5,25, N 5,5, Talált érték: C 51,2, H 5,3, N 5,7. 3. példa: lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketál • 2,2 g vízmentes tetraciklinnek 25 ml monoglymeben (az etilénglikol metilétere) való oldatához hozzáadunk 800 mg N-klórszukcinimidet, és a reagens feloldódásáig keverjük. A keveréket 7 percen át állni hagyjuk, majd vízzel (25 ml) felhígítjuk. A 873 mg termék fehér tűk formájában kristályosodik. A termék élettani vizsgálata kb. 4 mcg/mg tetraciklin-aktivitást mutat K. pneumoniae-val szemben. Az infravörös elemzés nem mutat karbonilsávokat 5 és 6 /* között. Az- ultraibolya abszorpciós vizsgálat maximumokat mutat 267 és 340—342 imx értékeknél. Ha ezt a terméket vizes dimetilformamidban szobahőmérsékleten nátriumditio-nittal kezeljük, ismét visszakapjuk a tetraciklint. A reakciókeverék élettani vizsgálata 520—665 mcg/mg tetraciklon-aktivitást mutat (K. pneumoniae). E termék kristályos hidrogénkloridját úgy kapjuk, hogy felesleges mennyiségű vizes sósavas oldatban (pH kb. 1) oldjuk, és a keveréket fagyaszt vaszárításnak vetjük alá. 4. példa: 7,lla-diklórtetraciklin-6,12-hemiketál 2,4 g vízmentes 7-klórtetraciklin, 800 mg N-klórszukcinimid és 25 ml 1,2-dimetoxietán keverékét 2V2 percen át kavarjuk, ezután hozzáadunk 100 ml étert, később 300 ml hexánt. Az így képződött csapadékot szűréssel összegyűtjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. Hasonló eljárással állítjuk elő 7-brómtetraciklinből a 7-ibróm-lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketált. 5. példa: lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál 23 g vízmentes oxitetraciklint feloldunk 250 ml 1,2-dimeloxietánban, és hozzáadunk 8 g N-klórszukcinimidet. A keveréket 2 percen át kavarjuk, majd keverés közben 1 liter vízbe öntjük. A keletkezett terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék infravörös vizsgálata (KBr 1% koncentrációnál) nem mutat karbonil-abszorpciót az 5—6 n tartományban, azonban a következő főbb csúcsok észlelhetők: 6,12, C,35, 6,66, 6,85, 7,22, 7,55, 7,75, 7,92, 8,14, 8,36, S,78, 9,18 és 9,43 /*-nál. A termék biológiai vizsgálata 4 mcg/mg tetraciklin-aktivitást mutat.
