150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására

4 150.507 csak mérsékelt, bár határozott aktivitást mutatnak. Az átalakítást úgy végezzük, hogy a kiinduló vegyületet (II) dehidratáló típusú erős savval kezeljük. Bár számos ilyen sav használható erre a célra, előnyösen alkalmazunk ásványi savakat mint kénsav, foszforsav, polifoszforsav, perklórsav, továbbá egyéb savakat mint jégecetet (amely bórtrifluoridpt tartalmaz), hidrogénfluoridot (előnyösen cseppfolyós alakban) és trihalogénecetsavakat, pl. trifluorecetsavat. Az .ásványi savakat ajánlatos tömény alakban, pl. legalább 60%-os vizes oldatban használni. Ha ásványi savakat alkalmazunk, különösen előnyös . eredményeket érünk el a következő koncentrációjú savak alkalmazásával: -kénsav 90—95%, foszforsav 80—85%, perklórsav • 60—70%: a reakció ideje és a hőmérséklet nem látszik döntőnek. Ezt a műveletet úgy végezzük, hogy a kiinduló vegyületet pl. hozzáadjuk hidrogénfluoridhoz, és aránylag rövid ideig állni hagyjuk. A.kiinduló vegyületet pl. hozzáadjuk hidrogénfluorodhoz, előnyösen cseppfolyós hidrogénfluoridhoz 0—50 C°-on, és 5—7 percig, esetleg hosszabb ideig, például órákon át, állni hagyjuk; a hidrogénfluoridot ezután elpárologtatjuk. A maradékot a szokásos módon kezeljük, hogy 'kristályos terméket kapjunk hidrogénfluorid-só formájában,- pl. egy nem oldó folyadékkal keverjük, és oldószerekből, pl. rövidebb szénláncú alkanolokból átkristályosítjuk. Kénsav alkalmazása esetén előnyös 20 C° alatt dolgozni. Ha perklórsavat használunk, a reakciót célszerűen 50 C°-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten, előnyösen kb. 60—70 C°-on végezzük. Ehhez az eljáráshoz koncentráltabb perklórsavat is használhatunk, ez azonban nem ajánlatos á robbanás veszélye miatt, mint ismeretes azok előtt, akik ezzel az anyaggal dolgoznak. A reakcióidő nem látszik döntőnek, mivel a reakció gyorsan végbemegy. 5—15 perces reakcióidő pl. rendszerint kitűnő eredményeket ad, ha a reakcióhőmérséklet 60 és 70 C° között van. Hosszabb ideig tartó hevítés ugyan nem ártalmas, de nem jelént lényeges előnyt, és ezért nem is szokásos. Alacsonyabb hőmérsékleten kissé hoszszab reakcióidőre van szükség, hogy a terméket kellő hozammal kapjuk. Ha trifluorecetsavat vagy ecetsavat használunk, a reakciót előnyösen szobahőfokon végezzük ktb. 24 órán át. A terméket a reakció befejeztével a szokásos műveletekkel kapjuk meg. Például a legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a reakciókeveréket nem oldó folyadékkal, pl. vízzel felhígítjuk, ekkor a termék kicsapódik a használt sav sójaként. A savas dehidratáció terméke a keletkezett • savas sóból átalakítható a szokásos módon a S2iabad bázissá vagy bármilyen kívánt .sóvá. Ha az eljáráshoz alkalmazott kiinduló vegyület lla^fluor-vegyület, a legjobb eredményeket .perklórsav alkalmazásával érjük el. ^ -Á dehidratációs eljárás termékei a (III) szerkezeti képletnek megfelelő lla-halogén-tetraciklinek, azaz 6»dezoxi-6-demetil-6-metilén - lla-hálogéntetraciklinek. Az a vegyület, amelyben a Z hidrogén, mint ásványi savas só infravörös elemzés szerint (KBr gyöngy) karbonil-abszorpciót mutat 5,70 /u-nál vagy ennek közelében. Y.z az abszorpció, amint az előzőkben említettük, hiányzik a lla-halogénhemiketál kiinduló anyagban. Ezenkívül az ultraibolya abszorpciós maximumok erőteljes eltolódása észlelhető (0,01 n metanolos HCl-ban mérve), ugyanis a maximumok 345 m/x közeléből (ami jellemző a kiinduló hemike tál-vegyületekre) eltolódnak 375 m^t közelébe (ami jellemző a dehidratált termékekre). A dehidratált termékek ezenkívül még továbbá ultraibolya abszorpciós maximumokat mutatnak, amelyek kb. 4,2-szer, ill. 5-ször olyari erősek, mint a 375 m^^ön mutatkozó maximumok. A két további maximum 240 és 277 m;i-on vagy ezek közelében mutatkozik. Az azoknál a vegyületeknél, amelyekben Z hidrogén, 375 niju-an fellépő előbb' említett jellegzetes csúcs kb. 380—390 mfi-on mutatkozik azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyekben Z klór vagy bróm. További lla-halogén-6-metiléntetraciklinek állíthatók elő a D-gyűrűben helyettesített lla-halogéntetraciklin-6,12-hemiketálokból hasonló eljárással. A D-gyűrűben helyettesített hemiketálokat az imént leírt módszerek alkalmazásával állítjuk elő. így állíthatók elő a 7- és/vagy 9-helyettesített-6--metilén-lla-halogéntetraciklinek. amelyekben a helyettesítés halogén-, nitro- vagy amkiocsoport. A lla-halogén-6-demetiltetraciklinek a hidrogénfiuoriddal, perklórsavval vagy más erős ásványi savval (sósav, kénsav stb.) végbemenő reakció folytán, átalakulnak lla-halogén-5a,6-anhidro-6--demetiltetraciklinekké, amelyeket elő lehet állítani az 5a,6-anhidro-6-dernetiltetraciklineknek az előzőkben leírt halogénezési eljárásokkal történő közvetlen halogénezésével is. A lla-halogón-6--demetil-5a,6-anhidrotetraciklinek különösen használhatók közbülső vegyületekként, amelyek 11a-halogén-6-dezoxi-6-demetiltetraciklinekké redukálhatok, pl. úgy, hogy irányítóttan redukáljuk hidrogénnel platina-katalizátorokon, mint platina- . oxidon, egy rövid szénláncú alkánsav oldószerben, pl. ecetsavban. A lla-halogén-termékeket ezután az itt leírt eljárás szerint kémiailag vagy katalitikus úton redukáljuk, és ekkor 6-dezoxi-6-demetiltetraciklineket kapunk. Ehhez a reakcióhoz előnyösen lla-fluor-6-demetiltetraciklineket alkalmazunk. A III szerkezeti képletű llalhalogén-6-metiléntetraciklinek. további szubsztituciós reakciókra alkalmasak, pl. a D-gyűrűben szubsztituáU termékek előállítására, miht azt a lla-halogénhemiketáloknál (II képlet) leírtuk, azaz nitrálásra és halogénezésre. A III képletű vegyületek, ha E hidrogén, tovább szubsztituálhatók a 6-metiléncsoportban. Mindeme szubsztituálási reakcióknál, ahol különböző vegyületek ' elegyét nyerjük, a szétválasztás a szokásos eljárásokkal történik, pl. ellenáramú megosztással vagy oszlópkromatográfiával vagy ezek kombinációjával. A III képletű vegyületek halogénezése Ha a III képletű vegyületeket az előbbi „11a-halogénezés" című fejezetben az I képletű vegyületek halogénezésénél leírt módon halogénezzük, a IV és VIII képletű vegyületeket nyerjük. Ha oly III képletű vegyületből indulunk lei, ahol E hidroxil,- főképp a 7-helyzetben történik a halogénezés, némi szubsztitúcióval a 9-helyzetben és