150496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomás csökkentő hatású alaninszármazékok előállítására
2 150.496 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiinduló anyagai a szabad hidroxifenilaminosavak. Az alfa-metil 3,4-dihidroxiíenibalanLnt a 2 888 818 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Ennek hosszabb szénlámoú származékait hasonló eljárással állíthatjuk elő. A következő bekezdés pl. az alfa-etil származék előállítását ismerteti. 88,5 g (0,5 mól) 3,4-d:imetoxifenil^acetonifril és 198 ml etilpropionát elegyét hozzáadjuk frissen készült alkoholos nátriumetiiát-oldathoz, melyet úgy készítünk, hogy 400 ml 2% benzolt tartalmazó aibsz. alkoholban 34,5 g (1,5 mól) fém-nátriumot oldunk. A kapott elegyet visszacs.epegő hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet jégfürdőn hűtve 2 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük és 300 ml etilacetáttal, -majd 200 ml éterrel mossuk. A kapott l-{3,4-dimetoxifenil)-l-cián-butanon-2-nátrium-sót 1200 ml vízben oldjuk .és jégfürdon l'0°nra hűtjük. Ehhez az oldathoz 30' alatt 115 ml jégecetet adunk. Az elegyet étemre! kivonjuk és az éter es fázist semlegesre mossuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, a kapott narancsszínű viszkózus olaj prOipionil-(3,4-di!metoxifenil)-:aceto;nitril. 250 ml konc. (98%-os kénsav és 60 ml víz elegyéhez 0° és 5° közötti hőmérsékleten, keverés közben 1 óra alatt hozzáadunk kb. 99 g (0,425 mól) fent kapott l-ÍS.l-dimetoxifenilVi-cián-lbutanon.-2-t. Az elegyet 10'-re 80°-ira hevítjük, majd 0°-ra hűtjük és lassan 900 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet gőzfürdőn, 3 órán «át 90"-ra hevítjük. Hűtésre egy olaj különül el. Az elegyet négyszer 200—200 ml és kétszer 100—10O in] éterrel kivonjuk. Az éteres fázisokat összegyűjtjük és 100 rrJ 5%-os vizes natriumlTidrogeinkarbonat-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd betöményítjük, míg az l~{3.4~dimetoxi~ fenil)-butanon-2-t folyadék alakjában nyerjük. 40,0 g (0,192 mól) l-<3,4~dimetoxifenil)-buíanon-2, 150 g ammóniumikarbainát, 32,6 g káliumcianid, 225 ml etanol és 225 ml víz elegyét szobahőmérsékleten kb. 16 órán át keverjük, majd két órán át 55° és 60° közötti hőmérsékletre hevítjük, ezután vákuumban eredeti térfogaténak felére töményítjük be. A betöményítetl elegyet szobaharoéréskletre hűljük, szűrjük és a. kivált 5-etil-SnS.l-ai'metoxibienzi^-hidantoin csapadékot vízzel, majd éterrel mossuk, és ezután szárítjuk. 9,3 g (0,33 mól) 5-etil-5-(3,4-diímetoxibeirizil)~ -hidantoin, 46,5 g bériumhidroxid és 232 ml víz elegyét 'bombában rázogatva 14 órán át 15'Q°-ra hevítjük. A bomba tartalmát szobahőmérsékletre hűtjük és egy lombikba tesszük át. A reakcióelegyen addig buborékoltatunk át széndioxidot, míg a bériuimikarbonát csapadék kiválása '.megszűnik. Az elegyet ismét szűrjük és: a szüredéket szárazra pároljuk. A kb. 8,3 g súlyú szilárd anyagot 25 ml absz. alkoholban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót lehűtjük ós szűrjük. A szilárd dl~alfa-etil-beta-{3,4-dimetoxifenil)-alanint hideg alkohollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 14 g (0,0553 mól) dl-alía-etilHbeta-(3,4-dimetoxiíenily-alanint 140 ml 40%-os vizes hidrogénbromiddal elegyítünk és 15 órán át visszacsepegő hűtő alatt l'2'8°-on forralunk. A reakcióé1 ] egyet, betöményítjük és a szilárd maradékot kétszer 1O0—1O0 mi tere-butam óllal bepároljuk. A szilárd maradékot 140 ml vízben oldjuk, majd vizes ammóiniumliidiroxid-oldiattai 6 pH-értékre semlegesítjük és 700 mg „Darco" aktívszénnel hevítjük. Az elegyet szűrjük és a szüredékibe kis mennyiségű kéndioxidot vezetünk. A szüredéket kb. 40 ml térfogatra betöm ényíti ük nitrogén-légkörben, vákuumban. Az elegyet 18 órán át hűtjük, majd szűrjük és a csapadékot hideg vízzel, majd azt követői eg éterrel mossuk. A kapott kristályos terméket, amely alfa-etii-íbeta-{3,4-dihidroxifeniI)- alán in, 100° -on vákuumban szárítjuk. A hosszabb szénláncú homológokat hasonlóképpen készítjük, az etilpropionát helyett ekvivalens mennyiségű etilbutirátból, etilvalörianátból és etilkapronátból kiindulva. A találmány szerinti vegyületek két fajtája különféle motion állíthatók elő. A teljesen acilezett 3,4-dihidroxifer.ilalanm származékok előállítása egyszerűbb. Ezeket az N,0,0-triacil vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az aminosavat szerves bázis jelenlétébein, nagy feleslegben levő rövidszénláncú alkanoilanhidriddel 90—100° hőmérsékletre hevítjük. Előnyös, ha a reakciót 90—100 C1 hőmérsékleten folytatjuk le, bár az; — ha jóval kisebb sebességgel is — akár saobahafokon is végbemegy. Oldószerként előnyösen imagát a bázist alkalmazzuk. Használhatunk azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószert is olyan mennyiségű bázissal együtt, amennyi a sav lekötésére szükséges. Bázisként ilyen célra pl. piridint (fi'' a legelőnyösebb oldószer), továbbá pikolirrt, oírnetilanílmt vagy hasonlókat használhatunk. A rövidszénláncú aikanoilanhidridek, melyek fel» hassiámaiók pl. ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vaisavanhidrití és hasonlók. Formilszármazéfeoií előállítására a Huffman által leírt (Journal of Organic Chemistry 23, 728 [1958]), vegyes ecetsav-hiaingyasavainhidríd használata szükséges. A terméket az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatósával különítjük el, a bázis felesleget pedig oly módon távolítjuk el, hogy a bepárlási maradékot híg savban szuszpendáljuk. A terméket ezután szűrjük, mossuk és szárítjuk. A diacil vegyületeiket, az 0,0-diaeilfenilalaninokat módosított Schotten—Baumann-féle reakcióval híg lúgban — mint pl. hígított nátriumhidroxidíban, káliiimhklr oxidban, báriumhidroxidban stb. — állítjuk elő, melyben feloldjuk az aminosavat és az oldat erélyes: keverése közben a feleslegben levő anhidridet fokozatosan hozzáadjuk. E vegyületek előállításának lényeges része, hogy a lúgot olyan mennyiségiben adjuk az elegyhez, hogy az az aminosav és az anhidridből képződő sav 86-—1'00%-át semlegesítse. Az a cél, hogy a reakció végpontján a pH-érték 6—7 körül legyen. Ilyen, feltételek mellett az 0,0-diacil-3,4-dihidroxiíenilalanim vegyületek a reakcióéi egyből kicsapódnak, szűréssel elkülöníthetők, ezután mossuk és szárítjuk őket. Az ebben az eljárásban felhasználható rövidszénláncú aikanoilanhidridek azonosak a triacil származékok előállítása során felhasználtakkal (lásd fent). A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjai az alábbi példákkal szemléltethetők: