150496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomás csökkentő hatású alaninszármazékok előállítására

Megjelent: 1963. augusztus 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.496 SZÁM Nemzetközi osztály: C-07-C4 ME—500 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12—q—1—13 Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású alanin-származékok előállítására Merck & Co., Inc. cég, Bahway, New Jersey (AEÁ) Feltalálók: Bollinger Frederick vegyész, WestfieM, New Jersey (AEÁ), Reinhold Donald F. vegyész, North Plainíield, New Jersey (AEÁ), Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, New Jersey (AEÁ) A bejelentés napja: 1961. augusztus 3. AEÁ-beli elsőbbsége: 1960. augusztus 19. A találmány tárgyát új vérnyomáscsökkentő gyógyszereknek, valamint vórnyomásemelő szerek közbenső termékeinek, közelebbről az I. általános képletnek — ahol Rí rövidszéniáneú alkanoilvagy metil-csoport, R2 hidrogén vagy rövidszénlánoú alkanoil-gyök, R3

rövidszénláncú alkilosoport — megfelelő vegyületeknek előállítására szolgáló eljárás képezi. A 2 969 818 számú AEÄ szabadalmi leírásban ismertetett alfaHmetiil-foéta-(3,4-dihidroxifenil)-alanin jó hatásúnak bizonyult a magas vérnyomás gyógykezelése terén. E vegyület azonban orális alkalmazás esetén nem jól szívódik fel a véráramba. Emellett e vegyület vérszintje a beadás után rövid idővel egy maximális értéket ér el és azután rohamosan csökken. Ez a körülmény a legtöbb esetben szükségessé teszi, hogy e vegyület nagy, kb. 5—10 g-os napi mennyiségekben, rövid időközönként beadásra kerülő kisebb adagokra elosztva kerüljön alkalmazásra. Azt találtuk, hogy az alfaHmetil-béta-(3,4-dihidroxifenil)-alan innak és magasabb homológjainaík az acilezett származékai meglepő módon jóval hatásosabbak a magas vérnyomás gyógykezelése terén. A találmány érteiméiben kétfajta ilyen acilezett származékot, mégpedig N,Ü,0-triacil- és 0,0-diacil-vegyületeket állíthatunk elő. A találmány szerinti új vegyületek lényeges előnye, hogy hatásuk sokkal tartósabb, mint a megfelelő szabad savaké. Az ilyen acilszármazókok orális beadása útján elérhető maximális vérszint többszöröse annak a maximális vérszintinek, amelyet a szabad hidroxifenil csoportokat tartalmazó, megfelelő aminosavak ugyanolyan súlyú adagainak orális beadása útján elérhetünk. Emellett az acilszármazékok hatása sokkal tartósabb a szabad aminosavakénál és az acüszármazékok hidrolízise útján képződött szfoad aminosavak sokkal lassabban választódnak ki a szervezetiből, mint a szabad aminosav alakjában beadott vegyület. A találmány szerinti acilszármazékok napi embergyógyászati adagja orális beadás esetén előnyösen 0,5—10 g lehet. E vegyületeket tartósabb hatásuk folytán ritkábban, pl. a napi adagot két részletre elosztva adhatjuk be, bár alkalmazhatunk kívánt esetiben gyakrabban beadott, kisebb adagokat is. A vegyületek bármely szokásos, tablettakészítésre használatos segédanyaggal keverhetők és kb. 0,25—2 g hatóanyagot tartalmazó tabletták készíthetők. Az előnyös napi adag 2 g és 5 g közelében van. A találmány szerinti eljárással előállított acil vegyületek ugyancsak előnyösen felhasználhatók — mint közbenső' termékek — a dl-alfa-metil-beta-(3,4-dihidroxifenil)-alanin sztereoizomér alakjainak szétválasztására. E vegyületek optikailag aktív alakba történő rezolválása legjobban úgy végezhető, hogy valamely acil-származékot — előnyösen valamely acilezett amint tartalmazót — képezünk, 'majd az izomereket optikailag aktív bázissal — mint pl. feniletilaminnal vagy kininnel — rezolváljuk, miáltal elég jelentős oldékonységi különbségeikkel rendelkező kristályos diasztereomér sók képződnek.