150350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-es szénatomon piperazin-származékokkal helyettesített kortikoszteroidok előállítására
2 150.350 jelent — valamint e vegyületek sói megtartják a kortikoszteroidokra jellemző gyulladásgátló hatást, sóik víziben kitűnően oldódnak és emellett e vegyületek szerkezeti felépítése olyan, hogy lehetővé teszi a molekula módszeres kémiai továbbépítését is. A fenti (I) általános képletnek megfelelő új kortikoszteroidszármazékok előállítása a találmány értelmében oly módom történik, hogy valamely alábbi (II) általános képletű, a 21-helyzetben halogénatommal vagy más reakcióképes észtermaradékkal helyettesített kortik oszteroidszármazékot CH2 -Z i HO Y CH 3 i ', OH [CH Lv (ü) — ahol Z 'valamely reakcióképes észtermaradéköt, pl. bróm- vagy jódatomot, alkil- vagy arilszulfonsavészter-csoportot jelent, míg X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely alábbi (III) általános képletű piperazinszármazókkal H N-R y an) —• ahol R és R' jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — hozunk reakcióba, majd a kapott terméket adott esetben valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A fenti (II) általános képletnek megfelelő kiinduló anyagként előnyösen a prednizolon, ill. hidrokortizon 21-jód vagy 21-brómszármazékát, vagy pedig 21-tozil-észterét használhatjuk, míg az addíciós sók képzésére célszerűen nem toxikus ásványi, vagy szerves savakat, pl. sósavat, brórohidrogénsavah ecetsavat, fumársavat síb. alkalmazhatunk. A jelent szabadalomban megadott vegyületek elkészítése során úgy járhatunk el, hogy a megfelelő kortikoszteroid C2i-brám- vagy jódszárma-zékát, ill. szulfonsav-észtarét a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) oldjuk és ezt reagáltatjuk a megfelelő piperaziinszármaziék 2 molnyi, vagy fölös mennyiségével. A reakció 4—100 óra alatt megy végbe. A reakció hőmérséklete szobahőmérséklettől 120 C°-ig, de célszerűen 60 C° alatt lehet. A reakciót célszerűen közömbös .gáz-légkörben végezzük. A reakcioelegyek feldolgozása során úgy járunk el, hogy az oldószer elpárologtatása után a visszamaradt terméket vízzel jól eldörzsöljük, amikor a feleslegben alkalmazott bázis, valamint sója oldatba megy. A visszamaradó kristályos piperazilszteroid-származékot kristályosítjuk. A fentiekben megjelölt vegyületeik sóihoz az ismert módon juthatunk el. E sók kiváló vízoldékonyságot mutatnak. E vegyületek, ill. élettani szempontból nem toxikus savakkal alkotott sóik megfelelő farmakológiai aktivitást mutatnak. 1. példa: ll^! 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-21-N(N'-metil/piperazinil)-! ,4-pregnadión előállítására. a) 5 g prednizolon 21-toi zi'lésztert (0,0095 mol) feloldunk 20 mi afosz. tetrahidrofuránban, majd 2,91 g N-metilpiperazint (0,029 mol) adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán keresztül 55—60 C° hőmérsékleten tartjuk nitrogén-bevezetés mellett. A melegítés után a tetrahidrofuránt ledjesztilláljuk, majd a maradékhoz kb. 150 ml vizet adunk. A kivált fehér kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel jól kimossuk, vákuumban P2O5 fölött szárítjuk (3,91 g). Tetrahidrofurán és petroléter elegyből átkristályosítjuk; op. 199 C° (bomlás köziben). Sósavas sójának olvadáspontja 246 C° (bomlás). Analízis: (5 órán át 110 C°-on szárítva). Bázis, számított: C 70,58%, H 8,59%. N 6,33% talált: 70,41%; 8,50%; 6,24% Sósavas só: számított: C 60,58%; H 7,73%; Cl <~> 13,78% talált: 60,41%; 7,75%; 13,62% b) 1 g 11/?, 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-21-jód-l,4--pregnadiént (0,0021 mol) feloldunk 10 ml aíbsz. tetrahidrofuránban, majd 0,47 g (0,047 mol) N-ometil-piperazint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 55 C°-on tartjuk nitrogén bevezetés mellett. A melegítés után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A kivált enyhén sárgás színű anyagot vízzel, majd kis mennyiségű nátriumtioszuifát oldattal átmossuk. A terméket P2O5 fölött vákuumban szárítjuk (0,87 g). Tetrahidrafurán-petroléteres elegyből átkristályosítjuk, op. 199 C°. Analízis: számított: C 70,58; H 8,59%; N 6,33% talált: 70,46%; 8,6%; 6,20% 2. példa: a) 11/5, 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-21 N(N'-/?-hidroxietil piperazinil)l,4-pregnadién előállítása. 5 g prednizolon 21-toziléstzert (0,0095 mol) feloldunk 20 ml absz. tetrahidrof uránban, majd 3,71 g N-^-hidroxietil piperazint (0,028 mol) adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán keresztül 55—60 C°-on tartjuk nitrogén bevezetés mellett. Melegítés után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 150 ml vizet adunk. A kivált fehér kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel jól kimossuk, vákuumban P2O5 fölött szárítjuk (4,47 g). Tetrahidrofurán és petroléter elegyéből átfcristályosítjuk, op.: 204 C° (bomlás közben). Sósavas sójának olvadáspontja 236 C° (bomlás közben).
